肝癌 (hepatocarcinoma, HCC) 是我國常見的惡性腫瘤之一, 目前主要的治療方法有手術切除、肝血管栓塞化療、射頻治療、生物反應修飾劑治療等。放化療最大的缺點是其殺傷沒有針對性, 副作用大, 易造成機體繼發性損傷, 且即使是根治性手術也只能解決局部問題, 術后復發率及轉移率極高, 預后差。研究表明腫瘤的發生發展與機體的免疫系統密切相關, 免疫逃避是其主要原因之一。如何打破機體的免疫耐受、激活機體殺傷腫瘤的功能, 是當前腫瘤免疫治療的主要方向。目前, 肝癌免疫治療策略有如下幾種。
1 主動免疫 (active immunity)
主動免疫是指利用腫瘤細胞的特異性抗原, 誘導機體產生特異性免疫, 從而主動地殺傷腫瘤細胞。目前用于臨床的肝癌主動免疫包括樹突狀細胞疫苗、腫瘤細胞疫苗和異種重組甲胎蛋白疫苗。
1.1 樹突狀細胞疫苗
樹突狀細胞 (Dendritic Cell, DC) 是目前已知的體內功能最強的抗原提呈細胞。DC最大的功能是能強有力地激活靜息T細胞。由于許多腫瘤患者缺乏功能性DC而不能激發抗原特異性T細胞應答, 故在體外誘導功能性DC用于主動免疫治療具有重要意義。目前實驗多采用細胞因子或轉錄因子激活、或熱休克蛋白及腫瘤細胞負荷DC, 制成DC疫苗, 再將這些致敏的DC疫苗回輸體內, 以誘導機體產生有效地腫瘤免疫排斥力。黑色素瘤基因 (MAGE-1) 在肝癌中表達率高達80%, 提示可作為免疫治療的攻擊靶點。吳鳴宇等[1]應用MAGE-1多肽負載的DC在體外誘導出高度特異性的抗癌免疫應答。腫瘤睪丸抗原 (CT) 是20世紀90年代發現的腫瘤特異性抗原, 除睪丸外的正常組織中均不表達, 而在多種腫瘤組織中高表達[2]。腫瘤睪丸抗原NY-ESO-1是CT抗原免疫原性最強的一類抗原。研究表明NY-ESO-1在肝癌組織中有較高的表達率 (30%-40%) 。張文敏等以原核表達純化的NY-ESO-1蛋白肽為抗原沖擊DC, 體外誘導特異性CTL對肝癌細胞株的殺傷作用, 結果提示經融合蛋白肽刺激的DC能有效刺激T細胞的增殖, 誘導CTL產生。
1.2 肝癌腫瘤疫苗
肝癌腫瘤疫苗是將自身或異體同種肝癌細胞經過物理、化學及生物因素的處理, 改變或消除其致瘤性, 保留免疫原性, 回輸入體內, 刺激機體產生特異性免疫應答。Yang等通過研究表明, 給小鼠肝癌模型注射H22自體腫瘤全細胞疫苗, 誘導產生特異性免疫反應, 生存時間顯著延長。
1.3 甲胎蛋白 (AFP) 多肽疫苗
AFP不僅是診斷肝癌的標志物之一, 同時也可做為肝癌的潛在免疫治療靶點。AFP多肽疫苗為激發抗肝癌的腫瘤特異性免疫反應。Butterfield等報道10例Ⅲ~Ⅳ期肝癌患者接受AFP多肽沖擊的自體DC疫苗治療, 6例顯示出AFP特異性T細胞增加, 6例顯示合成IFN-γ的AFP特異性T細胞比例增加。研究提示以AFP為靶點的疫苗具有免疫活性。
2 過繼免疫治療 (adoptive immuno Therapy, AIT)
ATT是一種將具有抗瘤活性的免疫細胞諸如:LAK、TI L、CTL細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞 (CIK細胞) , 轉移給腫瘤患者的被動免疫治療方法.
LAK細胞是用高濃度IL-2激活的腫瘤患者自體或正常供體的外周血單個核細胞, LAK細胞在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性, 為MHC抗原非限制行殺傷, LAK細胞與瘤細胞接觸可直接溶解、并殺傷瘤細胞。
TIL細胞是腫瘤組織分離出來的淋巴細胞經IL-2培養而產生的。腫瘤殺傷活性為MHC限制性, 即自體腫瘤特異性殺傷細胞。在體外同樣數量的TIL細胞的抗瘤活性比LAK細胞強100倍, 但在體內其抗瘤活性并未較體外有明顯增加。
CTL細胞為特異性多肽抗原體外誘導單核細胞克隆, 多采用MAGEs的抗原肽對患者的外周血單個核細胞進行刺激、致敏、增殖后回輸體內。
CIK細胞是一種新型免疫活性細胞。其表面既有T細胞表面標志 (CD3) , 又有NK細胞表面標志 (CD56) , 因而兼有T細胞抗瘤活性和NK細胞非MHC限制性殺瘤特點。具有增殖快、殺瘤活性高、毒副作用低等優點?？沽鰴C制可能是通過黏附分子LFA/ICAM-1途徑與腫瘤細胞結合后, 分泌含大量BLT酯酶的顆粒, 這些顆粒能穿透細胞膜, 導致腫瘤細胞的裂解。研究表明將CIK和同源DC共培養后, DC分泌IL-12明顯增加, 并使CIK對腫瘤細胞殺傷活性明顯增加。
3 結語
目前, 多種激活機體免疫的策略已體現出其優越性, 尤其是在降低術后復發和轉移, 延長生存期, 提高生活質量等方面發揮了積極的作用。雖然免疫治療也有一定的副反應, 但相信隨著研究的不斷深入, 這些問題都會迎刃而解, 從而發揮出更大的臨床應用價值。
摘要：肝癌是我國常見惡性腫瘤之一。它的發生與腫瘤的免疫逃避密切相關。隨著免疫學與分子生物學的發展, 免疫治療已成為熱點, 并開始在臨床使用, 顯示出廣闊的應用前景。本文既從主動免疫、過繼免疫治療兩方面對肝癌免疫治療的現狀及進展做一綜述。
關鍵詞：肝癌,免疫治療
參考文獻
[1] 吳鳴宇, 蔡兵.MAGE-1多肽負載樹突狀細胞對人肝癌細胞的體外殺傷作用[J].中國臨床醫學, 2008.
[2] 張文敏, +陳裕慶.NY-ESO-1致敏樹突狀細胞誘導的CTL對肝癌細胞株的特異性殺傷作用[J].中國腫瘤生物治療雜志, 2009.