第一篇：新藥中藥申報資料模板
新藥（中藥制劑）申報資料項目
一、綜述資料
1. 品種研制工作概況。
2. 名稱(包括中文名、漢語拼音)及命名依據。
3. 處方來源，選題目的、選題依據及有關文獻資料綜述。
4. 藥品使用(試用)說明書樣稿及起草說明。內容應包括藥品名稱、主要藥味(成分)、 性狀、藥理作用、功能與主治、用法與用量、不良反應、禁忌、注意、規格、貯藏、有效期、 生產企業、批準文號等。
藥品包裝材料的性能、規格及標簽的設計樣稿及說明。特殊藥品和外用藥品的標志必須 在包裝及使用說明上明顯表示。
二、藥學資料
5. 制備工藝及其研究資料。
6. 與質量有關的理化性質研究資料及文獻資料。
7. 臨床試驗用藥品的原料(藥材)和成品的質量標準草案及起草說明。
8. 臨床試驗用藥品的初步穩定性試驗資料及文獻資料。
9. 臨床試驗用樣品及其質量檢驗和衛生標準檢驗報告書(樣品數量至少應為全檢需要 量的3倍)。
10. 生產用藥品原料(藥材)和成品的質量標準及起草說明，并提供對照品及有關資料 (留作初審單位審核用)。
11. 藥品的穩定性試驗資料、結論和該藥品有效期的有關研究資料及文獻資料。
12. 連續生產的樣品至少3批(中試產品)，及其質量檢驗和衛生標準檢驗報告書(樣 品每批數量至少應為全檢需要量的3倍)。
三、藥理資料
13. 與功能主治有關的主要藥效學試驗資料及文獻資料。
14. 一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
15. 動物急性毒性試驗資料及文獻資料。
16. 動物長期毒性試驗資料及文獻資料。
17. 致突變試驗資料及文獻資料。
18. 致癌試驗資料及文獻資料。
19. 生殖毒性試驗資料及文獻資料。
四、臨床資料
20. 處方組成及功能主治。用中醫藥理論闡述適應病癥的病因、病機、治法與方解。
21. 臨床試驗的設計方案及供臨床醫師參閱的藥理、毒理研究結論綜述。
22. 臨床試驗負責單位整理的臨床試驗總結資料及各臨床試驗單位的臨床試驗報告。
第二篇：資料新藥申報資料
新藥申報資料具體要求
1、資料項目---1
藥品名稱：包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應當說明命名依據。
國家藥品監督管理局頒布的藥品命名原則: 藥物名稱的制訂建議遵循IUPAC規則。藥物的通用名稱 藥物的英文通用名稱應盡可能地參照國際非專利藥名(INN);對INN 未報道的藥品，可采用其他合適的英文名稱，但對結構與已報道或已上市的藥品結構屬同類藥物，通用名稱(后綴)應基本一致。中文通用名稱應與中國藥典委員會已制訂并頒布的名稱一致，對尚未制訂、頒布通用名的藥物，應由國家藥典委員會進行核定。
通用名須采用國家批準的法定名稱。如該藥品屬《中華人民共和國藥典2000年版》(以下簡稱“藥典”)收載的品種，其通用名、漢語拼音及英文名必須與藥典一致;非藥典收載的品種，其通用名須采用《中國藥品通用名稱》(藥典委員會編，化學工業出版社出版，1997)所規定的名稱;其劑型名稱應與藥典的一致。 2 資料項目--2 證明性文件：
(1)申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。申請新藥生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。
(2)申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。
通過中華人民共和國國家知識產權局網站專利查詢系統查詢,獲知所研究藥品專利知識產權方面信息,相關專利申請或授權信息,以及根據該藥處方,工藝的新穎性和創新性是否存在申請相關專利的可能性,進而對可能導致知識糾紛問題的保證. (3)麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品研制立項批復文件復印件。
(4)申請新藥生產時應當提供《藥物臨床研究批件》復印件。
(5)直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。
3、資料項目--3 立題目的與依據：
包括國內外有關該品研發、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況的綜述。 主要內容包括: 1 國內外相關疾病發展現狀,相關藥物及同類藥物治療研究現狀,所研究的藥物所處的研究應用水平,特點,繼續研究應用的意義.說明研究的必要性和社會效益. 2 藥物發現發展的歷史和過程簡介,藥理,毒理,藥物代謝資料數據,國內外生產及臨床應用等.
4、資料項目--4 對研究結果的總結及評價：包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。 主要內容包括: 選題目的,依據,研究意義,社會和經濟效益,處方和工藝設計研究過程進行簡述,并對處方和工藝進行總體評價,給出處方和工藝的可行性評價結論. 簡述質量研究內容,方法的來源和可行性,數據處理結果,質量標準研究水平和評價. 根據新藥研究指導原則和研究制訂的質量標準對藥品進行穩定性研究的結論,并說明藥品包裝能夠保證藥品穩定性的程度. 從安全性試驗,藥效學試驗或文獻資料,給出藥品安全性和有效性保證的結論.
5、資料項目--5 藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明，相關最新文獻或原發明廠商最新版的正式說明書原文及中文譯文。
(一)化學藥品說明書格式
××××說明書
【藥品名稱】
通用名： 曾用名： 商品名： 英文名： 漢語拼音：
本品主要成分及其化學名稱為：
其結構式為：(注：復方制劑應寫為：“本品為復方制劑，其組分為：”) 【性狀】 【藥理毒理】 【藥代動力學】 【適應癥】 【用法用量】 【不良反應】 【禁忌癥】 【注意事項】
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 【兒童用藥】 【老年患者用藥】 【藥物相互作用】 【藥物過量】 【規格】 【貯藏】 【包裝】 【有效期】 【批準文號】 【生產企業】
企業名稱： 地 址： 郵政編碼： 電話號碼： 傳真號碼： 總體要求
一、說明書應按不同劑型編寫;“×××說明書”的“×××”須與通用名一致，且包括鹽類和劑型名稱。
二、“化學藥品說明書格式”中所列【藥品名稱】、【性狀】、【適應癥】、【用法用量】、【規格】、【貯藏】、【有效期】項的內容均應按各品種的國家藥品標準書寫?！九鷾饰奶枴?、【生產企業】項的內容按批準的內容書寫。
三、關于【藥理毒理】、【藥代動力學】、【適應癥】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌癥】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物相互作用】和【藥物過量】等項的內容，應在既往國家藥品監督管理部門已批準國內生產或進口的使用說明書的基礎上，參照原開發廠的使用說明書書寫，并參考《中華人民共和國藥典2000年版二部臨床用藥須知》(國家藥典委員會編，化學工業出版社出版，以下簡稱“臨床用藥須知”)、《新編藥物學》、PDR(PHYSICIANS DESK REFERENCE)及有關該品不良反應報道、該品藥物相互作用的研究資料，對上述項目進一步充實完善。
四、“化學藥品說明書格式”中所列【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【藥物相互作用】兩項不可缺少，應如實填寫，如缺乏可靠的實驗或文獻依據，應注明“尚不明確”。
【藥理毒理】、【藥代動力學】、【不良反應】、【禁忌癥】、【注意事項】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物
過量】項可按該藥品的實際情況客觀、科學地書寫，其中有些項目若缺乏可靠的實驗或文獻依據，
6、資料項目--8 處方工藝的研究資料：包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件(溫度、壓力、時間、催化劑等)和操作步驟、精制方法及主要理化常數，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或夾雜的雜質或其他中間產物。 A 劑型選擇
1、藥物的理化性質和生物學特性。
藥物的理化性質和生物學特性可以為劑型的選擇提供指導，例如對于在胃液中不穩定的藥物，一般不宜開發為胃溶制劑。一些頭孢類的抗生素穩定性差，藥物宜在固態下貯藏，在溶液狀態下快速降解或產生高分子聚合物，臨床使用會引發安全性方面的問題，因而不適宜開發注射液、輸液等溶液劑型。
2、臨床治療的需要。
對于出血、休克、中毒等急救治療用藥，通常宜選擇注射劑型，如心律失常搶救用藥要求用藥劑量個體化，并在限定時間內靜脈注射給藥，以保證在安全的前提下盡快達到有效血藥濃度，同時密切監測用藥過程，搶救時一般采用高濃度的藥物靜脈推注或微量泵推注給藥，一般情況下，不宜開發大容量注射液。
3、臨床用藥的順應性。
開發緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數，平穩血藥濃度，減小毒副作用，提高患者的順應性。對于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優點。
劑型選擇還要充分考慮制劑工業化生產的可行性及難易性。
另外，一些藥物(如抗生素)在劑型選擇時應考慮到盡量延長藥物臨床應用的生命周期。 B 處方研究
處方研究包括對處方組成(原料藥、輔料)考察、處方設計、處方篩選和優化等工作。處方研究與制劑質量研究、穩定性實驗和臨床安全性、有效性評價緊密關聯。處方研究過程同時也是對影響制劑質量、有效性的有關理化性質(如原料藥粒度、晶型)的研究過程，研究結果為制劑質量標準的設定及評估提供了參考和依據，如標準中是否需要增加這些項目檢查及限度的設定。同時，制劑研究也為藥品生產過程相關指標波動范圍的設定提供了參考。因此，處方研究中需要注意實驗數據的積累和分析。
(一)、原料藥
原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供有益的信息和參考。
1、理化性質
原料藥某些理化性質可能對制劑性能及制劑生產造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH、pKa、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數、溶劑化/或水合狀態等，以及原料藥在固態和/或溶液狀態下在光、熱、濕、氧等條件下穩定性情況。因此，建議根據劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化參數之一。原料藥粒度可能影響藥物的溶解性能、溶液的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響;如果可能存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑溶出度的影響。
如果研究結果證明某些參數變異大，而這些參數對保證制劑質量非常重要，這些情況下，需要注意對原料藥質控標準進行完善，增加這些參數的檢查并規定限度。對于影響制劑生物利用度的關鍵參數(如粒度、晶型)，其限度的制訂尚需要依據臨床研究結果。
2、生物學性質
原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環境下的穩定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質對制劑研究有重要指導作用。如藥代動力學研究結果提示藥物口服生物利用度極差，開發片劑、膠囊劑等劑型是不適宜的，可考慮選擇注射劑型。而緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數等均有一定要求，研發中需要特別注意。
3、相容性研究
相容性研究包括藥物—輔料相容性研究及藥物—藥物相容性研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。藥物—藥物相容性研究主要是在復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方
法進行，分別在強光(4500±500Lux)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90±5%)的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質等放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥分別做平行對照實驗。
(二)、輔料
1、輔料選擇的一般原則
輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料選擇可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行，所用輔料不應與主藥發生不良相互作用，并需要考慮輔料對制劑含量測定及有關物質檢查可能產生的影響。生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。
2、相容性研究
藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥物研發者可以通過前期調研，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的(如填充劑等)，可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的(如潤滑劑等)，則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法，分別在強光(4500±500Lux)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90±5%)的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。
對于已有資料顯示藥物與輔料間存在物理或化學不相容作用的，而處方中卻使用了這些輔料，需要用詳實的實驗數據證明處方的合理性。例如，如果穩定性實驗數據可以證明在相容性研究中發現的物理/化學變化在制劑穩定性研究中并未觀察到，且在相容性研究中這種不相容作用形成的雜質在穩定性研究中也并未檢出等。
3、輔料的理化性質及合理用量范圍
輔料理化性質的變化可能影響制劑的質量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動性、水分、pH等。制劑研究中對輔料產生的這種影響往往容易忽視。例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產生影響;而對于緩釋、控釋制劑中使用的控制藥物釋放的高分子材料，其分子量、粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質量的輔料的理化性質，如果研究證實這些參數對保證制劑質量非常重要，需要注意制訂或完善相應的質控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質量的穩定。
了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據。藥物研發者可以通過檢索國外(如FDA)相關數據庫及國內有關信息資源，了解所考察的輔料在已上市藥品中的合理使用情況。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑下的安全性。
(三)、處方設計
處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據劑型的特點及臨床應用的需要，設計幾種基本合理的處方，開展后續的研究工作。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。但對于水難溶性藥物而言，可能需要考慮使用助溶劑以改善藥物的溶出，提高生物利用度。對于某些穩定性差的藥物，處方中可能需要使用抗氧劑、金屬絡合劑等。
(四)、處方篩選和優化
如在研制劑系國內外已生產并在臨床上使用的品種，而采用的處方與已有品種的主藥、輔料種類、規格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為處方參考依據。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。若只有輔料種類相同，而用量、規格、執行標準不同，則需要進行處方篩選和優化。
制劑處方篩選和優化主要包括制劑基本性能評價、穩定性評價及臨床研究評價三部分。經制劑基本性能及穩定性評價初步確定的處方，為后續相關體內外研究提供了基礎。但是，制劑處方的合理性最終需要根據臨床研究(生物等效性研究、藥代動力學研究等)結果進行判定。對研究過程中發現的對制劑質量、穩定性、療效產生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標，要注意進行控制，以保證產品質量和療效。
1、制劑基本性能評價
宜根據劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑內在質量和穩定性的關鍵項目，進行制劑的基本性能考察?？刹捎媒浀涞谋容^法，分別研究不同處方對制劑質量的影響。例如，對液體制劑或半固體制劑的PH考察，可以設計不同PH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質量的變化，以評價PH對處方質量及穩定性的影響，初步確定處方的合理PH范圍。同時，也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和優化。上述研究應盡可能揭示對藥品處方有顯著性影響或無顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型，輔料的流動性、分子量，處方的PH等。
對某些制劑的特殊性尚需要通過詳實的研究證明其合理性。以帶有刻痕的可分割片劑為例，需要首先了解臨床數據是否可以證明分割后劑量臨床治療的合理性，在此基礎上，需要對分割后片劑的藥物均勻性進行檢查，對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較。
2、穩定性評價
對制劑基本項目考察合格的樣品，宜選擇兩種以上處方樣品進行影響因素考察，具體試驗方法可參照藥物穩定性指導原則進行。根據外觀、PH、藥物釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。
上述影響因素實驗僅是對制劑處方的一種簡單篩選，尚不能全面代表所選處方的穩定性情況。該處方產品需要繼續進行加速實驗及長期留樣穩定性研究，根據最終穩定性實驗結果對處方進行評價。
對于制劑給藥時擬使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的(如靜脈注射用粉針和小針)的，還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍性進行研究，主要考察制劑的物理及化學穩定性(如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質增加等)，考察項目的設置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩定性實驗有關指導原則進行。上述研究結果為藥品的正確使用提供了指導，根據研究結果可在藥品說明書中明確哪些稀釋液可以與藥品配伍，哪些不得與藥品配伍。
對于溶液劑而言，處方研究中需要注意的一個問題是比較藥物的溶解度及在制劑中的濃度，如果溶液中藥物濃度接近飽和，在溫度下降等情況下藥物可能析出結晶，需要研究在低溫或凍融情況下處方的穩定性情況。
3、臨床評價
藥物研發者最終需要根據臨床研究結果，對處方做出最終評價。臨床研究也是制劑處方篩選和優化的重要環節。例如，對于水難溶性藥物口服固體制劑而言，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方藥物粒度范圍的最終確定主要是依據有關臨床研究的結果。而對于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據。
當然，處方研究中需密切注意臨床前(動物試驗)信息的采集和分析。在植入劑、透皮貼劑等制劑處方研究工作中，動物試驗結果是進行處方篩選和評價的重要指標。
(五)、處方的確定
藥物研發者通過處方篩選及工藝研究確定了制劑基本處方，該制劑在完成有關臨床研究和主要穩定性試驗后，藥物研發者可能根據研究結果對制劑處方進行調整，同時對制劑生產工藝也需進行相應的變動。
藥物研發者需要詳細說明處方調整的情況，并通過詳實的研究結果證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究(如溶出曲線比較)和穩定性考察等，必要時需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。
五、制備工藝研究
制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。
(一)、工藝設計
可根據劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的制備工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象，且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發生改變。對于原料藥遇濕、熱不穩定的，在注意對生產環境溫度和濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響，如采用干法壓片工藝。工藝設計還需充分考慮與工業化生產的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產設備在工業化生產中的可行性，盡量避免制劑研發與生產過程的嚴重脫節。
(二)、工藝研究
1、工藝研究和過程控制
建議首先考察工藝各主要環節對產品質量的影響，可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據工藝各環節考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質量的關鍵環節。如對普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對片劑質量產生較大的影響。對于脂質體等新劑型，由于采用了新的生產工藝和生產技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。
在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環節的研究?？梢愿鶕┬图八幬锾攸c選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環節中工藝條件、操作參數、設備型號等改變對制劑質量的影響。根據研究結果，對制備過程中關鍵環節建立控制指標，這是保證制劑生產和藥品質量穩定的重要方法，也是工藝放大及向工業化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型特點及生產工藝進行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內容。指標的波動范圍可根據研究結果初步確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷進行修訂，根據工藝放大和工業化生產有關數據最終確定合理的限度。
2、工藝重現性研究
研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩定性，保證穩定性實驗及臨床研究中產品質量的穩定。一般至少需要對連續三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產過程，如工藝條件、工藝參數、生產設備型號等。
3、研究數據的匯總和積累
制備工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的判讀與分析，對發現制劑生產的關鍵環節，建立相應的控制指標，保證制劑生產重現性及藥品質量的穩定有重要意義。這些數據為制備工藝放大和工業化生產提供了參考與借鑒。
工藝研究數據主要包括以下方面：1)使用的原輔料情況(如供貨來源、規格、質量標準等)。2)各生產環節操作步驟及工藝參數。3)重要生產過程的控制指標及范圍。4)生產設備的種類和型號。5)生產規模。6)成品檢驗報告。
(三)、工藝放大
制備工藝放大是工藝研究的重要內容和必要階段，為實驗室研究和工業化生產搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業化生產的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優化的過程。由于實驗室制劑研制設備、操作條件等與工業化生產可能無法一致，實驗室建立的制備工藝在工業化生產中常常會遇到問題，這是目前國內制劑研發和生產中經常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。即使對于普通膠囊劑而言，工藝放大時也可能會遇到問題，如工業化生產采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適應工業化生產的需要，引起致重量差異變大。對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。
研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的重點環節，進一步優化工藝條件;二是確定適合工業化生產的設備和生產方法，保證工藝放大后產品質量保持穩定。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累。這樣，可以很容易發現前期研究建立的制劑生產工藝與工業化生產工藝之間的差別，包括生產設備方面(設計原理及操作原理)存在的差別。通過對這些差別進行分析，如可能對制劑性能產生影響，則需要考慮進行進一步研究。 C、包裝材料的選擇
藥品的包裝材料、容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料(以下簡稱內包裝)和外包裝。內包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質量的穩定。外包裝一般主要起方便運輸和物理防護的作用。
包裝材料對保證藥品質量穩定發揮作用，包裝材料的選擇注意考慮以下方面：1)包裝材料需有助于保證制劑質量在一定時間內保持穩定。對于光照或高濕條件下不穩定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2)包裝材料需和制劑有良好的相容性，不與制劑發生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現藥物吸附于內包裝表面，或內包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題，對這些制劑包裝材料的選擇必要時需進行詳細的研究。由于塑料類包裝材料生產過程中添加的增塑劑在血漿、乳劑中比在水溶液中更容易浸出，血漿制品、乳劑采用這些包裝材料時需要詳實的研究資料的支持。3)與制劑生產工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足熱壓滅菌、射線滅菌等工藝的需要。4)對于包含定量給藥裝置的內包裝，需要保證定量給藥的準確性和重現性。
內包裝需從已符合國家藥用包裝材料標準，并獲得注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據，并通過加速試驗和長期留
樣試驗對藥品和內包裝相容性進一步進行考察。
在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，需要進行藥品與內包裝相容性的考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除進行穩定性實驗需要進行項目外，還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對輸液及凝膠劑等溶液劑或半固體制劑，需注意考察容器的水蒸汽的透過作用。對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。上述研究結果為制劑包裝材料的選擇提供了依據，同時也為藥品質量標準中是否增加特殊的檢查項目提供參考。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結果顯示包材中可浸出物含量低于公認的安全范圍，且長期穩定性實驗結果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對制劑中可浸出物的檢查和控制。
7、資料項目--10 質量研究工作的試驗資料及文獻資料：
(一)、原料藥質量研究的一般內容
原料藥的質量研究應在確證化學結構或組份的基礎上進行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。
1、性狀
1.1 外觀、色澤、臭、味、結晶性等
外觀、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內是否發生變化，如有變化，應如實描述，如遇光變色、易吸濕、風化、揮發等情況。 1.2 溶解度
通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇?與該藥物溶解特性密切相關的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等)中的溶解度。 1.3 熔點或熔距
熔點或熔距是已知結構的化學原料藥的重要物理常數之一，熔點或熔距數據是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態的原料藥應考察其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結晶性原料藥一般應有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應同時采用熱分析方法進行比較研究。 1.4 旋光度或比旋度
旋光度或比旋度是反映具光學活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應考察其旋光性質(采用不同的溶劑)，并測定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系數
化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數，是該化合物的物理常數之一，也是原料藥質量研究的一個重要項目。藥物的吸收系數應至少用五臺不同型號的儀器，按照規范的方法測定，并對結果進行統計處理。
2、鑒別
原料藥的鑒別試驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學反應法、色譜法和光譜法。 2.1 化學反應法
化學反應法的主要原理是選擇功能團專屬的化學反應進行鑒別。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類的離子反應等。 2.2 色譜法
色譜法主要包括氣相色譜法(Gas Chromatography. GC)、高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography. HPLC)和薄層色譜法(Thin Layer Chromatography. TLC)等?？刹捎肎C法、HPLC 法的保留時間及TLC法的比移值(Rf)及顏色等進行鑒別。 2.3 光譜法
的光譜法有紅外吸收光譜法(Infrared Spectroscopy. IR)和紫外-可見吸收光譜法(Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV)。紫外法應規定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時，規定最小吸收波長;或規定幾個最大吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。
3、檢查
檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面的內容。藥品按既定的工藝生產和正常貯藏過程中可能產生需要控制的雜質，包括工藝雜質、降解產物、異構體和殘留溶劑等，因此要進行質量研究，并結合實際制訂出能真實反映藥品質量的雜質控制項目，以保證藥品的安全有效。 3.1 一般雜質
一般雜質檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等。對一般雜質，試制產品在檢驗時應配制不同濃度系列的對照液，考察多批數據，確定所含雜質的范圍。 3.2 有關物質
有關物質主要是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中的降解產物等。有關物質研究是藥品質量研究中關鍵性的項目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標。對藥品的純度要求，應基于安全性和生產實際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物，但對有毒雜質則應嚴格控制。毒性雜質的確認主要依據安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質結構相似的雜質，亦被認為是毒性雜質。 3.3 有機溶劑殘留
由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環境等特性，而且有機溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應對生產工藝中使用的有機溶劑在藥品中的殘留量進行研究。具體內容可參閱“化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則”。 3.4 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度
溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質量控制的重要指標，通常應作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。 3.5 干燥失重和水分
此二項為原料藥常規的檢查項目。含結晶水的藥物通常測定水分，再結合其他試驗研究確定所含結晶水的數目。質量研究中一般應同時進行干燥失重檢查和水分測定，并將二者的測定結果進行比較。 3.6 異構體
異構體包括順反異構體和光學異構體等。由于不同的異構體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產生相反的藥理活性，因此，須作不同異構體的檢查。具有順、反異構現象的原料藥應檢查其異構體。單一光學活性的藥物應檢查其光學異構體，如對映體雜質檢查。 3.7 其他
根據研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發生的變化，有針對性地設置檢查研究項目。如聚合物藥物檢查平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤?無菌粉末直接分裝)，必要時檢查異常毒性、細菌內毒素或熱原、降壓物質、無菌等。
4、含量(效價)測定
凡用理化方法測定藥品含量的稱為“含量測定”，凡以生物學方法或酶化學方法測定藥品效價的稱為“效價測定”?；瘜W原料藥的含量(效價)測定是評價藥品質量的主要指標之一，應選擇適當的方法對原料藥的含量(效價)進行研究。
(二)、制劑質量研究的一般內容
藥物制劑的質量研究，通常應結合制劑的處方工藝研究進行。質量研究的內容應結合不同劑型的質量要求確定，與原料藥相似，制劑的研究項目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。
1、性狀：制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應描述是什么顏色的壓制片或包衣片(包薄膜衣或糖衣)，除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片(長條形，橢圓形，三角形等);片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應描述。硬膠囊劑應描述內容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體(水溶液)，但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對顏色的描述，另外還應考察貯藏過程中性狀是否有變化。
2、鑒別：通常采用靈敏度較高，專屬性較強，操作較簡便，不受輔料干擾的方法對制劑進行鑒別。鑒別試驗一般至少采用2 種以上不同類的方法，如化學法和HPLC 法等。必要時對異構體藥物要有專屬性強的鑒別試驗。
3、檢查：各種制劑需進行的檢查項目，除應符合相應的制劑通則中的共性規定(具體內容請參照現行版《中華人民共和國藥典》附錄中制劑通則的規定)外，還應根據其特性、工藝及穩定性考察結果，制訂其他的檢查項目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應進行溶出度、雜質(或已知雜質)等檢查;緩控釋制
劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應進行釋放度檢查;小劑量制劑(主藥含量低)應進行含量均勻度檢查;注射劑應進行pH 值、顏色(或溶液的顏色)、雜質(或已知雜質)檢查，注射用粉末或凍干品還要檢查干燥失重或水分，大輸液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對未列入藥典制劑通則的部分檢查項目做一些說明。 3.1 含量均勻度：含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片(個)含量偏離標示量的程度。以下制劑一般應進行含量均勻度檢查：(1)片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，規格小于10mg(含10mg)的品種或主藥含量小于每片(個)重量5%的品種。(2)其它制劑，標示量小于2mg 或主藥含量小于每個重量2%的品種。復方制劑應對符合上述條件的組分進行含量均勻度檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個)標示量不大于25mg 者，也應檢查含量均勻度。
3.2 溶出度：溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。它是評價藥品制劑質量的一個內在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。溶出度檢查應測定樣品的溶出曲線和溶出均一性。以下品種的口服固體制劑一般應進行溶出度檢查：(1)在水中難溶的藥物。(2)因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩定的，以及治療量與中毒量接近的品種(包括易溶性藥品);對后一種情況應控制兩點溶出量。(3)對易溶于水的藥物，在質量研究中亦應考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質量標準。
3.3 釋放度：釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規定的溶劑中釋放的速度和程度。緩釋、控釋制劑，腸溶制劑，透皮貼劑在質量研究中均應進行釋放度檢查。通常應測定釋放曲線和釋放度均一性，并對釋藥模式(零級、一級、Higuchi 方程等)進行分析。
3.4 雜質：制劑在工藝過程與貯藏過程中均應對雜質進行考察。雜質的含義與原料藥相同，但制劑中雜質的考察重點是降解產物。
3.5 脆碎度：脆碎度是用于檢查非包衣片的脆碎情況及其他物理強度的，如壓碎強度等。非包衣片、包衣片的片芯應進行此項考察。
3.6 pH 值：pH 值是注射劑必須檢查的項目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應進行pH 值的檢查。 3.7 異常毒性、升壓物質、降壓物質：必要時注射劑要進行異常毒性、升壓物質、降壓物質的檢查。 3.8 有機溶劑殘留：制劑工藝中若使用了有毒的有機溶劑，應進行有機溶劑殘留量的檢查。
3.9 其他：靜脈注射劑，若處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增溶劑等;眼用制劑處方中加有防腐劑等;口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入影響產品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量研究。
4、含量(效價)測定：通常應采用專屬、準確的方法對藥物制劑的含量(效價)進行測定。
8、資料項目--11 藥品標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品：質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。 藥品標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
9、資料項目--12 樣品的檢驗報告書：指申報樣品的自檢報告。臨床研究前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告，完成臨床研究后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。
10、資料項目--14 藥物穩定性研究的試驗資料：
(一)樣品的批次和規模
一般地，影響因素試驗采用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。
穩定性研究應采用一定規模生產的樣品，以能夠代表規模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致;藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規模一致。
穩定性研究中，原料藥的供試品量應滿足其制劑穩定性試驗所要求的用量?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應為10000個制劑單位左右。大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等)每批中試規模的數量至少應為各項試驗所需總量
的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，視具體情況而定。
(二)包裝及放置條件 穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。藥物制劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，在加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。穩定性研究中所用設備應能較好地對各項試驗條件的要求的環境參數進行控制和監測。
(三)考察時間點 由于穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化?？疾鞎r間點應基于對藥品的理化性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。
(四)考察項目 穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設置應結合藥品的特性進行。
(五)顯著變化
穩定性研究中如樣品發生了顯著變化，則試驗應中止。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：
1、性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等變化超出標準規定。
2、含量測定超出標準規定。
3、有關物質，如降解產物、異構體的變化等超出標準規定。
4、結晶水發生變化。
一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括：
1、含量測定中發生5%的變化;或者不能達到生物學或者免疫學檢測過程的效價指標。
2、藥品的任何一個降解產物超出標準規定。
3、性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等)超出標準規定。
4、pH值超出標準規定;
5、制劑溶出度或釋放度超出標準規定。
(六)分析方法
評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確性、靈敏度、重現性等。
三、穩定性研究的試驗方法
根據研究目的和條件的不同，穩定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。
(一)影響因素試驗 影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。
影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于制劑產品，一般采用除去內包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試兩個批號的樣品。
對于某些制劑，如軟膏、注射液，應提供低溫條件下的試驗數據(如注射劑的凍融試驗)，以確保在低溫條件下的穩定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用粉針劑、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。
1.1高溫試驗
供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發生顯著變化(如制劑含量下降5%)，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。
1.2高濕試驗
供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25℃、RH75±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。
恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃，RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃，RH92.5%)。
1.3光照試驗
供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。
以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計試驗，探討pH值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩定性的影響。
(二)加速試驗
加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規定的貯存條件下長時間內的穩定性。
加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下，進行6個月試驗。在試驗期間第0、
1、
2、
3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。
對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。
劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進行試驗。
對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。
(三)長期試驗
長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能更直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。
取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間同上。
(四)藥品上市后的穩定性研究
藥品在注冊階段進行的穩定性研究，一般并不能夠完全代表實際生產產品的穩定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產的產品進行的穩定性考察的結果，是確定上市藥品穩定性的最終依據。
在藥品獲準生產上市后，應采用實際生產規模的藥品繼續進行長期試驗，必要時還應進行加速試驗和影響因素試驗。根據繼續進行的穩定性研究的結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。
藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩定性研究，以考察變更后藥品的穩定性趨勢，并與變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。
四、穩定性研究結果的評價
藥品穩定性的評價是對穩定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩定性信息進行系統的分析和結果判斷。
(一)貯存條件的確定
新藥注冊申請應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規范術語描述。
(二)包裝材料/容器的確定
一般先根據影響因素試驗結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
(三)有效期的確定
藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當的統計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。
由于試驗數據的分散性，一般應按95%可信限進行統計分析，得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化很小，表明藥品是很穩定的，則可以不做統計分析。
第三篇：新藥申報資料目錄
附件2：
藥品補充申請注冊事項及申報資料要求
中藥、天然藥物注冊分類及申報資料項目
(一)綜述資料：
1.藥品名稱。
2.證明性文件。
3.立題目的與依據。
4.對主要研究結果的總結及評價。
5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。
6.包裝、標簽設計樣稿。
(二)藥學研究資料：
7.藥學研究資料綜述。
8.藥材來源及鑒定依據。
9.藥材生態環境、生長特征、形態描述、栽培或培植(培育)技術、產地加工和炮制方法等。
10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。
11.提供植物、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。
12.生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質量標準。
13.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。
14.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。
16.樣品檢驗報告書。
17.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。
(三)藥理毒理研究資料：
19.藥理毒理研究資料綜述。
20.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
21.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
22.急性毒性試驗資料及文獻資料。
23.長期毒性試驗資料及文獻資料。
24.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料。
25.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。
26.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
27.致癌試驗資料及文獻資料。
28.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
(四)臨床試驗資料：
29.臨床試驗資料綜述。
30.臨床試驗計劃與方案。
31.臨床研究者手冊。
32.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
33.臨床試驗報告。
化學藥品注冊分類及申報資料項目
(一)綜述資料
1.藥品名稱。
2.證明性文件。
3.立題目的與依據。
4.對主要研究結果的總結及評價。
5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
6.包裝、標簽設計樣稿。
(二)藥學研究資料
7.藥學研究資料綜述。
8.原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。
9.確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。
10.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。
12.樣品的檢驗報告書。
13.原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。
14.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。
(三)藥理毒理研究資料
16.藥理毒理研究資料綜述。
17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。
19.急性毒性試驗資料及文獻資料。
20.長期毒性試驗資料及文獻資料。
21.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。
22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。
23.致突變試驗資料及文獻資料。
24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
25.致癌試驗資料及文獻資料。
26.依賴性試驗資料及文獻資料。
27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。
(四)臨床試驗資料
28.國內外相關的臨床試驗資料綜述。
29.臨床試驗計劃及研究方案。
30.臨床研究者手冊。
31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
32.臨床試驗報告。
生物制品注冊分類及申報資料項目
(一)綜述資料
1.藥品名稱。
2.證明性文件。
3.立題目的與依據。
4.研究結果總結及評價。
5.藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。
6.包裝、標簽設計樣稿。
(二)藥學研究資料
7.藥學研究資料綜述。
8.生產用原材料研究資料：
(1)生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料;
(2)生產用細胞的來源、構建(或篩選)過程及鑒定等研究資料;
(3)種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩定性資料;
(4)生產用其它原材料的來源及質量標準。
9.原液或原料生產工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據及驗證資料。
10.制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質量標準，及有關文獻資料。
11.質量研究資料及有關文獻，包括參考品或者對照品的制備及標定,以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。
12.臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。
13.制造和檢定規程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。
14.初步穩定性研究資料。
15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。
(三)藥理毒理研究資料
16.藥理毒理研究資料綜述。
17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。
18.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。
19.急性毒性試驗資料及文獻資料。
20.長期毒性試驗資料及文獻資料。
21.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
22.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。
23.生殖毒性試驗資料及文獻資料。
24.致癌試驗資料及文獻資料。
25.免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。
26.溶血性和局部刺激性研究資料及文獻資料。
27.復方制劑中多種組份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。
28.依賴性試驗資料及文獻資料。
(四)臨床試驗資料
29.國內外相關的臨床試驗資料綜述。
30.臨床試驗計劃及研究方案草案。
31.臨床研究者手冊。
32.知情同意書樣稿及倫理委員會批準件。
33.臨床試驗報告。
(五)其他
34.臨床前研究工作簡要總結。
35.臨床試驗期間進行的有關改進工藝、完善質量標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗研究資料。
36.對審定的制造和檢定規程的修改內容及修改依據，以及修改后的制造及檢定規程。
37.穩定性試驗研究資料。
38.連續3批試產品制造及檢定記錄。
第四篇：新藥/仿制藥注冊申報資料形式審核要求
申請注冊新藥：
按照《申報資料項目表》的要求報送資料項目1～30(資料項目6除外)。臨床試驗完成后報送的資料項目包括重新整理的綜述資料1～
6、資料項目12和
14、臨床試驗資料28～32以及重新整理的與變更相關的資料和補充的資料，并按申報資料項目順序排列。
對于注冊分類1的品種，臨床試驗完成后應根據臨床期間進行的各項研究的結果，重新整理報送資料項目1～30的全部資料
同時申請注冊屬于注冊分類3的原料藥和屬于注冊分類6的制劑的，其原料藥的注冊申請應當符合申報生產的要求。
申請注冊仿制藥品：
按照《申報資料項目表》的要求報送資料項目1～16和28～30。需進行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料項目28～32以及其他變更和補充的資料，并按申報資料項目順序排列。
注冊申報分三類情況：
A：申報臨床?
B：申報生產?
? C：仿制藥的申報 A、(申報臨床)申報資料項目：
(一)綜述資料
1、藥品名稱。
2、證明性文件。
3、立題目的與依據。
4、對主要研究結果的總結及評價。
5、藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
6、包裝、標簽設計樣稿。(可不附)
(二)藥學研究資料
7、藥學研究資料綜述。
8、原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。
9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。
10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
11、藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。
12、樣品的檢驗報告書。
13、原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。
14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 。
(三)藥理毒理研究資料
16、藥理毒理研究資料綜述。
17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。
18、一般藥理學的試驗資料及文獻資料。
19、急性毒性試驗資料及文獻資料。
20、長期毒性試驗資料及文獻資料。
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、 皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。
22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。
23、致突變試驗資料及文獻資料。
24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。
25、致癌試驗資料及文獻資料。
26、依賴性試驗資料及文獻資料。
27、非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。
(四)臨床試驗資料
28、國內外相關的臨床試驗資料綜述。
29、臨床試驗計劃及研究方案。
30、臨床研究者手冊。
31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。 (無)
32、臨床試驗報告。 (無)
B、(臨床結束后報生產)申報資料項目：
(一)綜述資料
1、藥品名稱。
2、證明性文件。
3、立題目的與依據。
4、對主要研究結果的總結及評價。
5、藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
6、包裝、標簽設計樣稿。 (二)藥學研究資料
11、藥審中心為便于審評作對比，要求提供。
一般情況下，報臨床用質量標準后，藥檢所對此質量標準有修改，我們是接受還是不接受，應該在申報生產用的質量標準時作應答，故11號資料一般而言，都有修改，所以要提供。
12、樣品的檢驗報告書。(生物制品)
14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。(6個月后的長期穩定性)
(四)臨床試驗資料
28、國內外相關的臨床試驗資料綜述。
29、臨床試驗計劃及研究方案。
30、臨床研究者手冊。
31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
32、臨床試驗報告。
新增部分：數據庫(統計單位提供100%研究圖譜) C、(仿制藥申報)、申報資料項目：
(一)綜述資料
1、藥品名稱。
2、證明性文件。
3、立題目的與依據。
4、對主要研究結果的總結及評價。
5、藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
6、包裝、標簽設計樣稿。
(二)藥學研究資料
7、藥學研究資料綜述。
8、原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料;制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。
9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。
10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。
11、藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。
12、樣品的檢驗報告書。
13、原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。
14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。
15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 。
(三)藥理毒理研究資料
16、藥理毒理研究資料綜述。
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、 皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。(局部用藥需報)
(四)臨床試驗資料
28、國內外相關的臨床試驗資料綜述。
29、臨床試驗計劃及研究方案。
30、臨床研究者手冊。
C、申報資料項目(仿制藥臨床后)：
(一)綜述資料(無變化，不提供)
1、藥品名稱。
2、證明性文件。
3、立題目的與依據。
4、對主要研究結果的總結及評價。(需提供)
5、藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。
6、包裝、標簽設計樣稿。
(二)藥學研究資料(無變化，不提供)
12、樣品的檢驗報告書。(需提供)
14、藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。(需提供)
(四)臨床試驗資料
28、國內外相關的臨床試驗資料綜述。
29、臨床試驗計劃及研究方案。
30、臨床研究者手冊。
31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。
32、臨床試驗報告。(同B)
1號資料：
A：包括通用名、商品名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等。如果是新劑型、新命名，應附上藥典委員會的復函。 B：同A C：同A外，需提供：國家標準
注：不允許有商品名 2號資料：
A：藥品生產企業：“三證”(GMP與生產許可證的單位名稱和生產地址一致)新藥證書申請人：有效的營業執照、事業單位法人證書及其變更登記證明、專利查詢報告、不侵權保證書特殊藥品：SFDA安監司的立項批件。 制劑用原料藥的合法來源(一套)
直接購買：
a、原料廠三證(三證與原料的批準證明文件的單位名稱、地址必須一致)
b、原料的批準證明文件 (《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統一換發文號的文件等 )
c、原料的質量標準及原料藥出廠檢驗報告
d、購貨發票 (贈送的，提供相關證明 )
新增：申報生產時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協議的，不批準
e、購銷合同或供貨協議復印件
向原料經銷單位購買：除需提供上述文件外，還需提供經銷商與原料廠的供貨協議
原料與制劑同時注冊申請：原料和制劑廠不一致的，應提供原料和制劑廠之間的供貨協議或合作開發協議(申報相同劑型的原料藥來源不能是相同的原料藥申請人)
× A廠膠囊
原料甲
× B廠膠囊
•
只能一對一，因此時的原料甲還未批準上市
•
使用進口原料的需提供藥品進口注冊證及口岸所檢驗報告 •
商標查詢單或商標注冊證 (可推遲至報生產) •
直接接觸藥品的包裝材料和容器的包材證或受理通知單
•
委托試驗：應提供委托合同，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明。 •
相關證明性文件的變更證明文件 •
申請申報OTC的證明文件等
•
需由非法定代表人簽名的，應當由法定代表人授權的負責人簽名，并提供委托簽字授權書原件 B：同A，還提供：
臨床批件
臨床試驗用藥的質量標準
中檢所出具的制備標準品的原材料受理單(原料)
新開辦企業、新建車間或新增劑型，在取得載明相應生產范圍的《生產許可證》后方可申報生產
C：同A(如有臨床同B);無商品名、商標的查詢單 3號資料：
A：分為以下六部分撰寫(具體內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則：立題目的與依據撰寫格式和內容”，特別注意陳述規格的依據) •
品種基本情況 •
立題背景 •
品種的特點
•
國內外有關該品種的知識產權等情況 •
綜合分析 •
參考文獻
新增要求：制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 B：同A C：同A，特別闡述清楚規格(仿制全部規格還是部分仿制?是否增加新規格)
•
規格依據(常見的)： •
現行說明書上的表述
•
說明書臨床使用依據(不低于最小量，不大于最大量)
新增規格
•
同品種其他廠家有相同的規格上市的依據
•
國外有此規格上市的文獻資料(如說明書原文及譯文) 新增：“雖有同品種已上市規格，但該規格已不符合臨床需要的”不批準 4號資料：
A：分以下五部分來撰寫(具體內容照“化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則： 對主要研究結果的總結及評價撰寫格式和內容”) •
品種基本情況
•
藥學主要研究結果及評價 •
藥理毒理主要研究結果及評價 •
臨床主要研究結果及評價 •
綜合分析及評價
申請人對主要研究結果進行的總結;從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價
B：同A，增加了：臨床研究的結果、穩定性考察(長期)的結果(全部研究是否緊扣立題目的)
C：同A(有臨床研究的就同B) 5號資料： A：
•
包括按有關規定起草的藥品說明書
•
說明書各項內容的起草說明(準確擬定“適應癥”) •
相關文獻
B：同A，注意說明書中各項應緊扣各項研究的數據與結果(結合臨床與文獻資料，準確描述“適應癥、用法用量、不良反應、注意事項等”)。
C：同A，提供被仿(指用于平行研究的)產品的最新的說明書復印件。 6號資料： A：可無
B：按24號令規定設計的word版樣稿(不要求彩稿，也不是上市件) C：同B，可加上已注冊的商標 7號資料：
A：資料格式與內容照藥審中心要求(化學藥品申報資料撰寫格式與內容技術指導原則： 藥學研究資料綜述撰寫格式和內容)，包括：合成工藝、劑型選擇、處方篩選、結構確證、質
量研究和質量標準制定、穩定性研究、國內外文獻資料的綜述
B：如果在申報臨床審評階段(最好不是在臨床試驗中)藥學某些方面作了修改，本號資料需重新提供，增加修改的內容，反之，可不提供 C：同A 8號資料：
A：詳見技術指導原則(化學藥物制劑研究基本技術指導原則、化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則) 原料包括：
•
工藝流程和化學反應式(多條合成路線的比較、取舍的原因) •
起始原料和有機溶媒等
•
反應條件(溫度、壓力、時間、催化劑等) •
操作步驟 •
精制方法
•
主要理化常數及階段性的數據積累及文獻資料 •
對環保的影響及其評價(對三廢的處理) 新增：工藝驗證資料
? 不接受一步合成的工藝 常見的工藝參數：
•
藥物粉碎的具體方法，粒度要求
•
藥物與輔料的混合方法，采用的設備、混合時間 •
片劑濕法制粒時黏合劑的加入量及加入方法 •
濕顆粒的干燥溫度及時間 •
片劑壓片壓力
•
包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間 •
注射劑的滅菌溫度及時間等等…… 制劑包括：
•
處方依據(多個處方取舍必須有處方篩選的過程) •
劑型選擇理由 •
規格依據
•
工藝流程(文字+流程圖)
•
工藝參數的確立依據(包括工藝條件) •
原輔料的作用及其輔料用量的依據
•
工藝驗證：應包括起始物料、處方篩選、生產工藝及驗證資料 •
相關的圖譜
•
無菌/滅菌的工藝驗證
•
注明投料量和收得率
•
工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物 •
影響因素試驗：光照、高溫、高濕( 省去某項說明原因) B：如果有修改，重新提供本號資料;反之，不提供。
C：同A，注意相關研究項(不是每項)，應與被仿制品(一批)平行對比研究，以此說明與上市產品的“等同性”(一般不可能有相同性)。尤其是“影響因素”試驗應與被仿品(一批)平行試驗最能說明自己的結果。
具體試驗請參考《仿制化學藥品研究技術指導原則》 9號資料：
A：詳見“技術指導原則”(化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則)，多數是委托研究，注意簽定委托合同，報告書及圖譜上蓋章，試驗單位的資質證明 B：無補充內容，可不提供 C：同A(仿原料) 10號資料：
A：詳見“技術指導原則”(化學藥物雜質研究的技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則)等;
包括：理化性質、純度檢查、溶出度、微生物檢查(新要求)、無菌檢查、含量測定的方法學驗證及階段性的數據積累結果等、標準品來源 B：無修改內容，可不提供 C：同A，附上國家標準 11號資料：
A：詳見“技術指導原則”(化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則要求)： 質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。
•
所使用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。
•
提供的標準品或對照品應另附資料說明：來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據
注：各項起草說明所依據的試驗數據要加上中試三批樣品的結果 B：無修改內容，可不提供 C：同A 12號資料：
A：指申報樣品的自檢報告書(1～3批) B：三批
B的三批樣品符合GMP條件即可
C：三批(因臨床結束后，直接將后續的臨床等方面的資料報藥審中心，不再做現場考核抽
樣等，故一步到位;三批，在臨床結束報生產時，附上藥檢所的三批復核報告書復印件) C的三批樣品必須是GMP車間里的中試規模的樣品臨床的樣品一定是工藝、處方確定的樣品，且是中試規模的產品，否則沒有一致性，尤其是固體制劑。 規模(穩定性研究用樣品應達到一定規模)
1、中國藥典2005年版：片劑、膠囊等固體制劑一般需在10000個制劑單位左右，特殊制劑特殊品種靈活掌握。
2、中國藥典2005年版附錄：增加了大體積包裝的制劑(如靜脈輸液、口服液等)至少應為各項穩定性試驗檢測所需總量的10倍
3、原料藥
•
單劑量的1000倍以上; •
終產品的產量達到公斤級; •
單元反應器體積補小于20立升
4、進口藥要求：三批中至少兩批應為中試規模，如經過驗證，第三個批次可以稍小。(如口服固體制劑中片劑和膠囊可以為25000～50000片/粒)
5、制劑：一次性生產量為擬定生產規模的1/10
6、批次：
•
影響因素：一批 •
加速試驗：三批 •
長期試驗：三批 13號資料：
A：原料合法來源證明文件(第2次) •
輔料的來源、質量標準、檢驗報告書
•
研制制劑所用的進口原料藥未取得《進口注冊證》的，必須經SFDA批準。 B：無變化，可不提供 C：同A 14號資料：
A：詳見“技術指導原則”(化學藥物穩定性研究技術指導原則)
采用直接接觸藥物的包材共同進行的穩定性試驗(注：指影響因素試驗、加速試驗和長期試驗三部分)
B：增加長期試驗考察的內容和結果(三批);明確提出有效期暫定幾年，依據是什么?同時評價藥品與包材的相容性。如果接受轉讓的臨床批件，上臨床的樣品是企業提供，并要求將這批樣品作為中試的穩定性考察，在此號資料中需報告
C：同A，最佳試驗方案是仿制的三批樣品與上市產品(一批)平行試驗，明確提出有效期確定的依據，暫定幾年? 15號資料：
A：用穩定性考察的結果及前面影響因素試驗結果明確提出選擇藥品包材的理由及依據，附上包材的來源及質量標準 B：穩定性試驗6個月后續內容
C：同A，還可增加參考上市同品種的包材作為選擇包材的依據之一 16～27號資料：
A：均由公司外的機構完成試驗或自己提供有關文獻資料，注意： •
簽訂委托試驗合同
•
提供的樣品批號一定是前面工藝、質量、穩定性研究的樣品(三批)之一 •
合格報告書
•
對照樣品(陽性藥)，建議最好經全檢后再交給試驗單位、報告書 •
仔細驗收試驗報告(動物種類、數量、重量、飼養要求、解剖的照片等) B：無變化，可不提供 C：同A、B 21號資料：
對于已有國家標準的藥品的注射劑局部安全性試驗的一般要求： •
供靜脈給藥：血管刺激性試驗、過敏性試驗、溶血性試驗 •
供肌內注射：肌肉刺激性試驗、過敏性試驗、溶血性試驗 •
供皮下注射：皮下刺激性試驗、過敏性試驗
•
對有多種途徑給藥的注射劑：需同時進行多種途徑的安全性試驗。 28號資料：
A：指國內外有關該品種臨床試驗的文獻，摘要及近期追蹤報道的綜述(注：不是自己研制產品的臨床試驗內容，而且他人的)研制產品是否可以免臨床，在本號資料中，闡明依據。 B：同A C：同A、B 30、
31、32號資料內容具體參考《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指導原則》
第五篇：中藥飲片申報資料
*****有限公司 中藥飲片生產管理和質量管理自查報告
**集團公司始創于1967年，前身系江蘇省 **制藥廠。1999年企業改制后，更名為江蘇濟川制藥有限公司。在市委市政府的正確領導和社會各界的關心支持下，經過全體員工的共同努力，2000年12月，大容量注射劑、小容量注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等五個劑型一次性通過了國家GMP認證。2003年3月口服溶液、合劑、混懸劑、溶液劑(外用)、膠漿劑等五個劑型又一次性通過國家GMP認證。經過三年多的發展，公司已擁有總資產2.8億元，占地面積18萬平方米，建筑面積8萬多平方米，成為集原料藥、中西藥制劑為一體的綜合型制藥企業。企業躍入了國家高新技術企業、泰州市三十強重點骨干企業、全國醫藥百強企業中名列第76名。2003年集團公司實現產值 6億元，利稅1.1億元。計劃2004年將完成銷售超9億元，實現利稅超1.6億元。
為適應市場需求和企業自身發展需要， * *公司在2004年1月取得江蘇省藥品監督管理局頒發的生產許可證后，公司對照GMP認證的要求，針對生產許可證驗收存在的薄弱環節，強化員工培訓，狠抓基礎管理，投入 萬元，對中藥飲片生產線進一步進行改造，逐步與GMP標準接軌，經自查，基本達到GMP標準，我們將生產、質量管理自檢情況報告如下：
-1-
一、機構與人員
公司實行總經理負責制，設有8個管理部門：公司辦公室、財務部、物供部、物管部、質管部(GMP辦公室)、生產技術部、后勤部、銷售部，生產車間、化驗室?，F有員工35人，其中專業技術人員17名(高級技術職稱1人，中級技術職稱3人，初級技術職稱人員3人)占員工總數的50%。
公司法人代表、董事長 先生，揚州工學院畢業，高級經濟師，從事藥品生產管理工作6年。
公司總經理 先生，
生產經理 先生，蘭州大學畢業，主管中藥師，從事藥品質量工作30年。
質管部部長兼GMP辦公室主任 先生，南京中醫藥大學畢業，從事藥品生產質量管理工19年。
生產部部長 先生，蘇州醫學院畢業，從事藥品生產管理工作20年。
藥品生產人員都具有初中以上文化程度，并經過專業培訓，崗位考核合格，持證上崗;質量檢驗人員都具有高中以上文化程度，經過專業培訓，持有上崗資格證書。
公司十分注重員工的培訓教育工作，依據國家藥品監督管理局《藥品生產質量管理規范》實施指南，自行編制了GMP培訓材料;制定了培訓計劃，并按計劃組織實施。培訓工作由集團公司人力資源部、生產技術部、質管部(GMP辦公室)負
-2-
責，通過脫產、半脫產、參觀等方式，保證每位員工都能接受崗前培訓、崗位SOP培訓和再教育培訓。
2004年，公司共組織了三期GMP培訓：第一期培訓，采用集中培訓的方式，主要學習《藥品管理法》、《藥品生產質量管理規范》(98版)及公司生產、質量、物料等方面的SMP和SOP文件，提高了全體員工的質量意識、法制意識和業務素質;第二期對全體員工分崗位進行了崗位SOP、設備操作安全等基礎知識的培訓;第三期我們組織全體人員學習毒性中藥生產加工相關知識及勞動保護等內容。通過培訓，使全體員工熟練掌握應知應會的內容，三期培訓累計達到58課時。
二、廠區環境與廠房設施
公司行政區、生活區、輔助區與生產區區分明顯，生產環境整潔，廠內道路平整，綠化優美，廠區周圍無污染源，水、電、汽供應良好，水質、噪音符合生產衛生、環保要求。
2003年12月份竣工的中藥飲片生產大樓，由安徽眾誠食品藥品設計公司設計，總建筑面積8538平方米。大樓為四層框架結構包括中藥前處理、中藥飲片生產車間、倉庫及公用設施(空調機房、配電房等)。以(6)軸線分區，(6)軸線以西為提取車間，(6)軸線以東為中藥飲片車間。提取車間為四層結構，中藥飲片生產車間為三層結構。一層為原藥材庫、粉碎、真空干燥、凈藥材粉碎、空調機房、真空和配電以及中藥飲片生產線的挑選、浸泡、洗潤、切制、蒸煮、干燥、炒制、粉碎、包裝等功能間
-3-
和毒性藥材生產專用功能間。為滿足GMP要求，收濃縮液、收浸膏粉、凈藥材粉碎設置在三十萬級凈化區內，其人、物流均按照GMP要求進行布置。二層為提取機械出渣、濃縮、醇沉、過濾和飲片倉庫。三層由提取操作間和濃縮間以及中藥飲片化驗室各功能間(理化檢驗室、中藥標本室、留樣室、陰涼留樣室、儀器室、天平室、精密儀器室、標準溶液室)原藥材庫、芳香性藥材庫、貴細藥材庫以及毒性藥材庫等功能間組成。四層為中藥提取的投料間及凈藥材庫。車間設置2噸貨物電梯兩臺，用于物料的垂直運輸。
為避免人、物流交叉，人流入口設于廠房南面，物流入口位于廠房北面，物料的運輸通過2噸貨物電梯輸送到各層，半成品出口位于車間北面，出渣位于車間北面。車間布置詳見車間工藝平面布置圖。
飲片倉庫建筑面積2982平方米，設有中藥材庫、輔助材料庫、包裝材料庫及標簽標識物庫、成品庫。庫區設置了防蚊、防蠅、防鼠、通風、照明等設施，局部區域還安裝了調溫、調濕設施，庫房符合物料貯存要求。
三、設備
飲片生產者車間的洗、潤、切、干燥、炒、分裝等主要生產設備均為國內較先進設備廠生產的設備，其中洗藥、炒藥機由杭州春江自動化研究所生產，潤藥、切藥設備由國內老牌中藥設備生產企業上海中藥設備廠和上海凱旋中藥機械廠生產，帶
-4-
式干燥機由南京鑫長江制藥設備有限公司生產，不銹鋼生產工具由宜興興旺制藥機械廠生產。凈制、切制、炮制等操作間安裝了通風、除塵、除煙、排濕、降溫的設施，篩選、切制、粉碎等操作間安裝捕吸塵設施。
用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍和精度均符合生產和質量檢驗要求，全部經過法定計量單位和集團公司專職計量員校準，有明顯的周檢合格狀態標志，并按規定定期校驗。
公司配備了專職的設備管理人員負責設備的基礎管理工作，完善了設備的維修保養規程，增加了設備故障分析和保養方法，設備檔案齊全，記錄完整。
四、物料
公司制訂了物料采購、接收、貯存、發放、銷售等物料管理制度 項;物料工作程序 項。中藥材、主要輔料從經質量審計合格的定點單位購進，對庫存所有物料統一實行代號管理，物料實行定置管理、標記管理，物料按品種、規格、批號分別存放，不合格品劃區存放，明顯標志，專人負責。標簽和印刷性包裝材料按品種，規格專庫(柜)存放，按批包裝指令發放，按實際需要量領取。
易燃易爆及危險品實行專庫存放，并有明顯標識，倉庫有良好的通風、消防設施。
毒性中藥專庫貯存，雙人雙鎖管理。
-5-
出廠的產品憑質管部簽發的成品放行單按照“先進先出”的原則發貨，建有完整的銷售記錄，收回的產品有完整的返工記錄、報廢產品有完整的銷毀記錄，退貨產品處理過程均有據可查。
生產用物料均制定了貯存期限和復驗制度，并嚴格執行。
五、衛生
公司將衛生管理工作作為員工培訓和GMP規范管理的重要環節，注重對藥品生產人員及輔助人員的衛生培訓工作，建有一整套衛生管理規程，其中SMP文件15個、SOP文件13個，明確規定了不同區域內作業人員的衛生要求。
廠區內有專職清潔工，能按規定要求保證廠區環境清潔、下水道暢通;車間的生產設備、容器具都制訂了清潔、保養規程，并有完整的衛生記錄。
進入生產崗位的生產操作、管理和參觀人員都穿戴規定的工作服，工作服的選材、式樣及穿戴方式、清洗方法與生產操作的潔凈要求相適應。
公司新招員工上崗前都必須體檢，在崗員工每年進行一次體檢，體檢情況歸入員工健康檔案。完善了所有員工的健康檔案。
六、驗證
公司成立了由總工程師任組長的驗證組織，制訂了驗證總規劃，明確了各驗證小組職責、時間和進度要求。
-6-
我們選擇有代表性的產品關鍵工序進行工藝驗證，同時并對生產設備的生產能力進行了驗證。
驗證方案、實施驗證的記錄、驗證報告均以文件形式歸檔。
七、文件
公司建有一整套與中藥飲片的生產質量管理實際相適應、符合GMP規范要求的文件系統，分總則、質量、生產、物料、設備和驗證六大部分。
總則部分：文件系統管理、廠房設施管理、行政管理、各類人員職責和其他類管理( 包括：安全、培訓、健康等)。
質量部分：質量保證、質量監控、質量標準、檢驗操作規程、計量。
生產部分：生產技術管理、衛生管理、生產工藝規程、崗位操作規程、批生產記錄。
物料：物料管理。
設備：設備管理制度、設備操作規程、設備清潔規程、設備檢修規程。
驗證：設備驗證、產品工藝驗證、清潔效果驗證。 所有生產的品種都制定有生產工藝規程，并編制了批生產記錄。
文件的制定、審核、批準符合GMP要求;文件的頒發和回收設有完整記錄;文件的修訂、變更嚴格按照規定的程序執行。
八、生產管理
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每一產品都制訂了生產工藝規程，所有物料都有質量標準，每一個工序都有崗位SOP，批號劃分符合規范要求，每一批產品都有一份完整的批生產記錄。
生產前場地、設備、物料、生產介質、計量器具都要經過嚴格檢查，合格后方可用于生產;生產過程中使用的設備、管道、容器均貼有醒目的標記，標明內容物名稱、代號和批號，上下工序有傳遞手續;生產結束后設備、容器都按規定清洗，嚴格執行清場管理制度。
公司設有原輔料和包裝材料庫，標簽實行專柜貯存、臺帳管理，物料嚴格執行領發制度，做到帳物相符。
不同品種或同品種不同規格的產品保證不在同一區域內同時進行生產，不同批號產品生產結束后都能有效清場，防止出現差錯和交叉污染。毒性中藥飲片在專用廠房內生產，有專用生產設施，并建立了毒性中藥飲片的工藝流程、工藝規程，對毒性中藥飲片的廢棄物采取相應的解毒措施，排放達到了國家環保要求。
九、質量管理
質管部直屬總經理領導，并有分管副總協管，為有效地完成中藥飲片生產全過程的質量管理、監督和檢測工作，健全了三級質量管理網絡。質量管理機構設有質管部(GMP辦公室)、下設化驗室，計量工作由集團公司的計量統管員負責。
質管部(GMP辦公室)負責各種質量管理制度的制定，同時
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監督全廠中藥飲片生產質量按GMP規范執行。所有中藥飲片都訂有高于法定標準的企業內控質量標準，對原藥材、輔料、包裝材料、中間體(半成品)等都制訂內控質量標準。
化驗室設有理化分析室、精密儀器室，配備了真空干燥箱、熱風循環烘箱、高溫爐、快速水分測定儀、顯微鏡、分析天平等必要的儀器;依據原藥材、輔料、包裝材料、半成品、成品的質量標準制定了檢驗操作規程，能及時準確地對各種生產物料進行質量檢測。
各級管理人員質量職責明確，層層把關，保證不合格的原藥材、輔料不投入使用，不合格的半成品不流入下道工序，不符合質量標準的成品不出廠。
標準品、對照品有專人保管和發放，有管理制度和發放記錄。
設有留樣室，由專人負責留樣觀察，按計劃定期對留樣樣品進行留樣考察。對于生產中有偏差的或首次變更后的產品特別加強了留樣觀察和復檢工作。
中藥標本室收集了正品、偽品、混淆品 種，毒性中藥標本雙人雙鎖管理，真偽藥材的鑒別均有標本供對照。
制訂了自檢程序文件，每年我們將組織GMP自檢，自檢材料都將歸檔。
由專人負責用戶投訴工作，對用戶反映的意見將按文件規定認真對待、及時處理，并對用戶的反映意見和處理情況進行
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詳細記錄。同時建立了向藥品監督管理部門報告的書面程序。
自查結果表明：我公司的中藥飲片生產線在硬件和軟件方面基本符合GMP要求。
二00四年三月八日
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