放射性腦病 (radiation encephalopathy, REP) 是鼻咽癌放療后嚴重并發癥之一, 并常常具有不可逆性。鼻咽癌患者由于預后較好, 五年生存率已達40%~70%[1], 因而其生存質量值得關注, 由于REP嚴重影響患者的生存時間和生存質量, 所以REP已引起臨床醫生的廣泛重視?，F就近年REP在發病機理、影響因素、診斷、治療等方面的研究進展情況作一綜述。
1 發病機理
REP的發病機理目前尚不完全清楚, 一般認為與下列因素有關。
1.1 放射線對腦組織的直接損傷
其依據是腦組織的損傷多發生在放射野內, 且以放射野高劑量區最為嚴重。Kutita[2]等研究發現成年大鼠腦部放射后8h白質細胞凋亡即達高峰, 以少突膠質細胞的凋亡為主, 致使少突膠質細胞更新和替代障礙, 從而引起脫髓鞘。但有學者并不認為如此, 可能基于以下考慮: (1) REP往往發生在放射治療后相當長一段時間, 而不是放射治療的當時或隨后; (2) 病變有時超過放射野。
1.2 血管繼發損傷
血管系統的繼發損傷主要表現為血管內皮細胞損傷, 血腦脊液屏障破壞和血管性水腫, 導致血管管腔狹窄、閉塞或血栓形成, 多累及中小動脈, 也可累及頸內動脈等大血管, 繼而引起繼發性腦組織缺血、壞死。Kamiryo等[2]用辣根過氧化物酶作為示蹤劑, 電鏡掃描腦部經伽瑪射線照射的大鼠, 發現照射野區域毛細血管網增粗, 基膜空泡形成, 毛細血管密度低于未照射區且平均管徑增大, 認為血管改變是放射性壞死的基礎。用血管漸進性病變可以解釋REP潛伏期長以及照射區以外腦組織繼發性損害的特點。由于在缺血的部位, 伴隨著線粒體的電子傳遞障礙, 磷脂酶A2的活性化, 產生了花生四烯酸的蓄積, 黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶轉換, 從而產生了大量的具有毒性作用的活性氧 (reactive oxygen species, ROS) , 尤其是超氧自由基和羥自由基等的細胞毒性的作用[3]。另一方面, 血管內由于內皮損傷以及缺血而被活性化的中性粒細胞中的NADHP氧化酶產生了超氧化物, 進一步加重了血管內皮的損傷。
1.3 自身免疫反應
在某些情況下, 神經組織對放射線有較高的敏感性, 神經組織的原發性損傷, 脂質及蛋白變性形成抗原, 經過一段潛伏期產生抗體, 從而引起嚴重的變態反應, 導致血管損傷和閉塞, 白質脫髓鞘改變最終導致脫髓鞘。這些抗原包括分泌的細胞因子、血管內皮細胞生長因子 (VEGF) 、血管緊張素TNFIL1等, 目前研究的比較多的是VEGF。放射性腦損傷后早期, VEGF表達上調, 血腦屏障通透性增加, 導致早期放射性腦損傷的發生[4]。
但是, 任何單一因素均不能完全解釋放射性腦損傷的全部變化, 因此, 多數學者認為, 放射性腦損傷的發病機制是多因素綜合作用的結果。
2 影響因素
2.1 個體的放射敏感性
個體的放射敏感性和放射并發癥存在一定關系, 放射敏感性是通過體外照射淋巴細胞后染色體的畸變率來測定的。Tang等[5]在研究中發現對淋巴細胞體外照射后總的染色體畸變率和REP的發生有關, 并發現高放射敏感性個體REP的潛伏期比低放射敏感性的個體要短, 因此對于鼻咽癌個體的放射敏感性可能可以預測REP的發生和嚴重程度。
2.2 分割時間-劑量-分割量是對REP的發生很重要的影響因素
Lee等[6~7]報道放射治療后10年腦損傷的發生率。其中總劑量50.4Gy單次劑量4.2Gy時REP發生率為18.6%;總劑量45.6Gy, 單次劑量3.8Gy時REP發生率為4.8%;總劑量60Gy, 單次劑量2.5Gy時REP發生率為4.6%。說明REP的發生與單次劑量有關, 單次劑量越大發生REP的幾率就越大。除了單次劑量, 總劑量的增加、總的治療時間的縮短和每天2次的照射也會增加REP的發生率。
2.3 照射方式和受照體積
精確放射治療與常規放射治療相比可以減少腦組織的受量、減少并發癥。香港Chau等[8]報道高T分期的患者IMRT比2DRT可提高局部控制率, 減少正常組織的受照體積和劑量。2DRT和IMRT對右側顳葉來說受照體積均為46.9cc, 最大受照劑量分別為66.6Gy和69.1Gy, 50%的受照體積的平均劑量分別為26.8Gy和36.4Gy, 但10%的受照體積的平均劑量由63.8Gy減少為55.4Gy, 從而并發癥的發生率由11.7%減少到3.4%。腦組織的耐受量一直以來研究者都希望找到一種在不同時間劑量-分割情況下腦組織的耐受量來減少REP的風險, 曾先后提出了3種模型。名義標準劑量 (NSD) 、腦耐受單位 (BTU) 、L-Q模型計算晚反應組織的生物效應 (BED) 。Lee等[7]分別用三者來分析鼻咽癌腦損傷的發生, 認為用BED預測腦損傷的發生更接近臨床觀察的結果。肖建平等[9]報道在鼻咽癌常規分割放療情況下BED140Gy作為鼻咽癌發生REP概率的判斷標準。同期放化治療是晚期鼻咽癌的標準治療, 但化療對腦損傷的影響目前還沒長期隨訪的研究證實, 大多數同期放化療的研究僅是對近期毒性的觀察少數研究在對遠期毒副作用中提及腦損傷, 但都因隨訪時間短、病例數少而不能說明兩者之間的聯系。Lee等[7]在對REP的多因素分析中認為化療并不是腦損傷的影響因素。
2.4 其他因素
頸部皮膚纖維化和頸動脈硬化[7,10]、高血壓、糖尿病、老年等因素均會降低腦組織的耐受量, 增加REP的風險。
3 臨床表現
放射性腦病由于損傷的部位不同, 臨床癥狀不一, 主要有以下幾種表現。
(1) 無臨床表現:放射性顳葉腦損傷約16%沒有臨床癥狀。
(2) 無明確定位表現:放射性顳葉腦損傷約有39%的病人以頭暈、頭痛、手足麻木、乏力等為主要癥狀。
(3) 神經系統損害的定位表現:①顳葉損害者表現為:精神癥狀;記憶力、智力減退;性格改變;幻覺;顳葉型癲癇等;②腦干損害者表現為:復視、面癱、舌癱、吞咽困難、發音障礙及典型交叉性癱瘓等;③小腦損害者表現為:走路不穩, 共濟失調等。
4 診斷
REP的診斷一般根據病史、臨床表現及影像學檢查來診斷, 影像學檢查作為本病的主要診斷標準, 病理診斷在多數病例中是不必要的[11]。
(1) CT檢查:CT檢查的敏感性較差, 早期常無陽性表現, 后期典型表現為平掃時均勻低密度區周圍血管性水腫、邊界不清, 增強時無強化或輕微周邊強化, 晚期可見局部腦組織萎縮, 腦室增大, 囊性變伴中心壞死, 可有斑點狀鈣化。
(2) 磁共振檢查:磁共振檢查早期表現為腦水腫, 可持續幾個月甚至數年, T1WI上呈低信號T2WI和質子密度加權像時呈高信號, 可無或有輕度占位效應。晚期形成液化壞死時則會出現清楚的T1WI上呈低信號T2WI呈高信號區, 也可能伴有出血REP區常呈混雜信號MRI在檢測放射性損傷方面要明顯優于CT。無論CT或MRI均不能在REP早期作出診斷在CT或MRI上有明顯改變往往已屬晚期。1H-磁共振光譜儀MRS在REP早期可以檢測到N-乙酰天門冬氨酸、肌酸和膽堿這3種代謝物質在腦組織中的含量變化, 計算出它們的比值來評價REP的情況。MRI灌注成像通過靜脈注射造影劑后進行動態成像評價毛細血管床的功能和狀態。典型的REP灶內缺乏新生血管, 局部腦血容量 (r CBV) 明顯降低, 并且r CBV局部腦血流速度 (r CBF) 降低。平均通過時間 (MTT) 延長的程度與REP的嚴重程度及照射劑量成正相關。
(3) PET/CT:PET/CT是在分子水平上反映損傷組織的生化變化和代謝狀態, 故可在形態變化之前進行早期診斷并可鑒別腫瘤復發轉移和REP, 并可鑒別腫瘤復發轉移和放射性腦, 但目前這方面的研究報道較少。
5 治療
5.1 藥物治療
REP一經確診, 治療的關鍵是盡早使用皮質激素治療, 如氟美松、強的松等, 同時予以腦細胞激活劑、適當脫水降顱壓以及改善微循環、抗凝治療等措施, 緩解癥狀、控制病情發展。
5.1.1 甲基強的松龍沖擊治療 (methyperdnisol one pulsetherapy, MPPT)
有報道普通放療引起的REP病人接受系統的類固醇治療可取得良好效果, 癥狀及影像學均有改善, 目前國內外MPPT治療REP的報道較少見。葉欽勇[12]對14例REP患者行MPPT治療, 結果顯示其總有效率達84%, 臨床癥狀和體征有顯著性改善, 且對臨床免疫學指標、MRI顯示病灶體積、降低死亡率等方面的改善程度均優于對照組。目前認為MPPT治療REP的作用機制可能為: (1) 大劑量MPPT治療后其血藥濃度迅速上升, 在中樞神經系統內發生強烈的非特異性免疫抑制作用, 從而減輕組織炎癥和水腫。 (2) 通過免疫介質改變免疫功能, 包括鞘內Ig G合成的暫時性下降, 腦脊液Ig G寡克隆帶濃度下降或徹底消失, 腦脊液內T淋巴細胞的減少。 (3) 減輕脫髓鞘程度, 改善脫髓鞘區的傳導功能。 (4) 穩定血腦脊液屏障, 防止免疫活性細胞和有害因子對中樞神經的侵襲。 (5) 穩定溶酶體膜, 保護神經元。 (6) 改善微循環灌注, 增加局部血流量。
5.1.2 新型腦自由基消除劑
現代研究證明, Vi t C及L2肉堿兩藥均有抗氧化及放射保護作用, Orhan Sezen[13]的實驗證實其在REP中具有減輕腦損傷、降低丙二醛水平、提高超氧化物歧化酶水平的作用。但有趣的是二藥聯合并未增加療效。依達拉奉能清除各種腦損傷后增加的有害的羥自由基和其他毒性氧自由基, 可抑制氧自由基依存性和非依存性脂質過氧化路徑, 并抑制腦內白三烯的合成, 從而起到抑制血管內皮細胞損害, 抑制腦組織損傷后腦水腫及抑制遲發性神經細胞壞死的作用。由于該藥具有腦保護這一新作用機理而被稱為新型腦保護藥。該藥目前在腦血管疾病的治療領域已得到廣泛的應用。
5.1.3 黃芪注射液
黃芪注射液是從豆科植物黃芪中提取的一種具有多種藥理作用的化合物。其含有多糖、單糖、黃酮類化合物、生物堿、葉酸、多種氨基酸、維生素、苦味素, 以及硒、鋅、鐵等14種人體所需要的微量元素, 黃芪的主要活性成分 (黃芪總黃酮、黃芪總皂貳) 對多種自由基均有良好的清除作用, 可提高機體抗氧化能力, 改善脂質異常對腦組織的損害, 具有神經細胞保護作用。經研究發現, 黃芪對人體還有增強體液免疫及細胞免疫, 防止細胞衰老及抗缺氧、抗輻射等作用。肖迎春等[14]實驗發現腹腔注射黃芪注射液能改善REP大鼠的認知能力, 減少腦內一氧化氮的含量, 從而達到保護REP的作用, 為黃芪注射液在REP防治中的應用提供客觀的實驗依據。
5.2 高壓氧
高壓氧可提高組織氧分壓, 刺激內皮生長因子 (VEGF) 生成激發細胞及血管修復機制。Kohshi等[15]報道在同一部位接受2次放射治療而出現放射性壞死的1例老年病人, 在接受高壓氧治療后臨床癥狀及影像學改變均有明顯好轉。Feldmeier等[16]分析74例有關高壓氧治療放射性損傷的報道, 其中67例報道有治療或預防效果, 未使用高壓氧的病例常需外科治療。因而認為高壓氧可作為放射性損傷的常規治療, 并與藥物治療同時進行。
5.3 手術
REP病人如果出現進行性神經功能障礙, 顱內壓增高, 長期依賴激素治療, 影像學提示廣泛腦水腫和占位效應, 可行手術切除壞死組織。已接受類固醇治療仍有進展性占位效應者也需要外科切除病灶, 大多數病人術后可減少或停用類固醇。當腫瘤復發與放射性壞死難以鑒別, 而病灶占位效應又較明顯時, 也應積極手術切除病灶。
6 問題與展望
由于目前REP在臨床治療上無特異性藥物且一旦發生不可逆轉, 影像學檢查也不能早期發現。因此, 提高放療技術如采用適形和調強放療技術以減少REP的發生是目前研究的重點, 同時建立動物模型、研究發病機制并積極尋找有效藥物對REP進行干預已成為實驗室及臨床研究的熱點。
摘要：放射性腦病是鼻咽癌放療后嚴重并發癥之一, 認識放射性腦病的發病機理和影響因素、及早地診斷和治療放射性腦病, 對于提高鼻咽癌患者的生存質量有著積極的意義。近年來, 對于放射性腦病的發病機理、影響因素、診斷技術與治療方法均有很大的進展。文章就此進行綜述。
關鍵詞：放射性腦病,放療,鼻咽癌
參考文獻
[1] 高黎, 殷蔚伯.腫瘤放射治療學.鼻咽癌[M].第4版.北京:中國協和醫科大學出版社, 2008.
[2] Kurita H, Kawahara N, Asai A, et al.Radiation in duced app to sis of oligodendrocytes in the adult rat brain[J].Neurol Res, 2001, 23 (R1) :869～874.
[3] Kamiryo T, LopesMB, KassellNF, et al.Radi osurgery2induced micr ovascular alterati ons p recede necr osis of thebrain neur op il[J].Neurosurgery, 2001, 49 (2) :405～419.
[4] Nordal R A, Nagy A, Pintilie M, et al.Hpoxia and hypoxiainducible factor-1target genes in central nervous system radiation injury:a role for vascular endothelial growth factor[J].Clin Cancer Res, 2004, 10 (10) :3342～3353.
[5] Tang Y, Zhang Y, Guo L, et al.Relationship between Individual Ra-diosensitivity and Radiation Encephalopathy of Nasopharyngeal Carcinoma after Radiotherapy[J].Strahlenther Onkol, 2008, 184 (10) :510～514.
[6] Lee A W, Foo W, Chappell R, et al.Effect of time, dose and fractionation on temporal lobe necrosis following radiotherapy for na-sopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40 (1) :35～42.
[7] Lee A W, KWong D L, Leung S F, et al.Factors affecting risk of symptomatic temporal lobe necrosis:significance of fractional dose and treatment time[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 53 (1) :75～85.
[8] Chau R M, Teo P M, Kam M K, et al.Dosimetric comparison between2-dimensional radiation therapy and intensity modulated radiation therapy in treatment of advanced T-stage nasopharyngeal carcinoma:to treat less or more in the planning organ-at-risk volume of the brainstem and spinal cord[J].Medical Dosimetry, 2007, 32 (4) :263～270.
[9] 肖建平, 蔡偉明, 許國鎮, 等.16例鼻咽癌放射治療后腦損傷分析[J].中華放射腫瘤學雜志, 1997, 6:162～166.
[10] Dubec J J, Munk P I, Tsang V, et al.Carotid artery stenosis in patients who have undergone radiation therapy for head and neck malignancy[J].Br Radiol, 1998, 71 (848) :872～875.
[11] Chong V F, Fan Y F.Radiation induced temporal lobe necrosis[J].AJNR Am J Neuroradiol, 1997, 18 (4) :35～42.
[12] 葉欽勇, 鄭安.甲基強的松龍沖擊治療放射性腦病的臨床研究[J].中國神經免疫學與神經病學雜志, 2003, 10 (4) :251～253.
[13] Sezen O, Ertekin MV, Demircan B, et al.Vitamin E and L-carnitine, separately or in combination, in the prevention of radiation-in-duced brain and retinal damages[J].Neurosurg Rev, 2008, 31 (2) :205～213.
[14] 肖迎春, 陳瀅.黃芪注射液對急性放射性腦損傷大鼠認知能力及行為變化的干預效應[J].中國臨床康復, 2005, 9 (36) :71～73.
[15] Kohshi K, Imada H, Nomoto S, et al.Successful treatment of radiation-induced brain necrosis by hyperbaric oxygen therapy[J].J Neurol Sci, 2003, 2009 (1-2) :115～117.
[16] Feldmeier JJ, Court WS, Davolt DA, et al.Hyperbaric oxygen therapy[J].Otolaryngol Head Neck Surg, 1997, 116:703～704.