腫瘤藥物范文第1篇
近10年來, 伴隨著藥學和生命科學研究的飛速進展, 惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正漸被闡明。以一些與腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶 (蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓樸異構酶Ⅰ等) 作為藥物篩選靶點, 發現選擇性作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥, 即分子靶向藥 (Molecular targeted drugs) 和抗體靶向藥 (Antibody targeted drugs) , 已成為當今抗腫瘤藥研發的重要方向。以下對部分分子靶點藥物研究進展作一簡述。
1 酪氨酸激酶抑制劑 (Tyrosinase inhibitor, TKI)
酪氨酸激酶 (Protein tyrosinase) 是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質, 在細胞內的信號轉導通路中占據十分重要的地位, 調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理、生化過程, 酪氨酸激酶介導的信號轉導與腫瘤的發生發展直接相關。酪氨酸激酶抑制劑可以分為兩類, 單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。
目前, 在研的處于臨床階段的酪氨酸激酶抑制劑化學結構包括[2]:含氨基喹啉結構、含喹唑啉結構、芳氨基嘧啶結構、含二氫吲哚結構、含吲唑結構的酪氨酸激酶抑制劑以及其他結構的酪氨酸激酶抑制劑。
值得指出的是, 2 0 1 1年8月, P f i z e r的Xalkori (Crizotinib, PF-02341066) 被FDA批準用于晚期ALK陽性非小細胞肺癌。Crizotinib是ALK/C-met雙靶點小分子抑制劑, ALK是肺癌最新的酪氨酸激酶靶點之一。
Pfizer研制的Bosutinib已于2012年1月向FDA提交新藥上市申請, 用于費城染色體陽性慢性粒細胞性白血病。Danusertib (PHA-739358) 是吡咯并吡唑結構小分子極光激酶和Bcr-Abl激酶抑制劑, 目前正進行白血?、蚱谂R床試驗。Pfizer公司的PF-00299804用于治療晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) , 目前正在進行III期臨床試驗。Tivozanib是一種口服的血管表皮生長因子抑制劑, AVEO及Astellas在2012年初稱Tivozanib的Ⅲ期TIVO-1試驗顯示, 晚期腎細胞癌患者無進展生存期優于Sorafenib, 這也是第一項與血管表皮生長因子抑制劑上市產品進行比較的注冊的Ⅲ期臨床試驗。
2 熱休克蛋白 (Hsp90) 抑制劑
熱休克蛋白 (Hsp) 是一類功能性相關蛋白質, 是一類ATP依賴的分子伴侶, 當細胞受到升高溫度或其他壓力時它們的表達就會增長。Hsp90指的是分子量90千道爾頓的熱休克蛋白, 是被研究最多的熱休克蛋白, 它對腫瘤”客戶”蛋白的構型維持、活性發揮具有重要作用, 這些“客戶”蛋白與腫瘤表型的發展和維持所需的信號通路相關[3]。Hsp90抑制劑主要包括格爾德霉素類 (Geldanamycin) 、根赤殼素類化合物、嘌呤類化合物、 () -表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、氨基喹啉類化合物、吡唑類和異唑類化合物、新生霉素類化合物、萘酚類化合物和嘧啶并三嗪類化合物等[4]。
Geldanamycin的衍生物17-AAG, 目前正在進行多項II期臨床試驗, 例如轉移性黑色素瘤[5];與曲妥珠單抗合用于HER2-陽性晚期乳腺癌[6];與吉西他濱合用于晚期上皮卵巢癌[7]。Geldanamycin與17-AAG具有肝臟毒性并且水溶性差, Geldanamycin衍生物瑞他霉素Retaspimycin (IPI-504) 具有極好地水溶性, 耐受性也良好, 在I/II期臨床試驗中對非小細胞肺癌和胃腸道癌癥顯示了一定的療效, 尤其是胃腸道間質瘤[8]。
3 芳香氨酶抑制劑 (AI)
芳香化酶 (aromatase, 也即CYP19A) , 是體內負責雌激素生物轉化的限速酶, 它能將雄激素催化生成雌激素。芳香化酶抑制劑是目前乳癌內分泌治療研究最活躍的部分。
按照結構分類, 芳香化酶抑制劑可分為甾體類和非甾體類抑制劑。甾體類AIs包括第一代的睪內酯 (testolactone) 、第二代的福美斯坦 (formestane) 和第三代的依西美坦 (exemestane) ;非甾體類AIs包括第一代的氨魯米特 (aminoglutethimide) 、第二代的法屈唑 (fadrozole) 和第三代的阿那托唑 (anatrozole, 商品名瑞寧德, arimidex) 和來曲唑 (letrozole) , 它們都是從酮康唑結構改造而來[9]。目前在研的化學合成的芳香化酶抑制劑有吲哚衍生物、咪唑甲基苯甲酮類、三唑類衍生物、磺酸胺類衍生物等, 以天然產物為先導設計的芳香化酶抑制劑有黃酮類化合物、色酮和氧雜蒽酮類化合物、香豆素類化合物、倍半萜烯內酯等[10]。AIs的主要副作用包括輕微的頭痛、嘔吐、腹痛等, 潮熱癥狀不明顯, 但骨質丟失較常見。
4 環氧合酶COX-2抑制劑
環氧合酶COX-2與腫瘤生成, 促進、細胞凋亡抑制、血管生成和轉移密切相關[11], 選擇性COX-2抑制劑減少前列腺素的產生, 降低大腸癌、皮膚癌和其他癌癥的風險。
COX-2抑制劑的研究早期研究集中在先導化合物Du P-697and NS-398的結構改造, 此類上市產品有Celecoxib, Parecoxib、val decoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Rofecoxib等。
5 法尼基轉移酶抑制劑 (farnesyltransferase inhibitor, FTI)
Ras蛋白是原癌基因c-ras的表達產物。大約30%的人類腫瘤如胰腺癌、結腸癌、肺癌及膀胱癌, 均存在Ras基因的突變激活及Ras蛋白表達水平增高的現象[12]。Ras蛋白的生物學功能依賴于翻譯后的修飾, 只有當Ras蛋白結合到細胞膜內側后才具有生物活性, 膜定位需要經過法尼基化修飾。法尼基轉移酶抑制劑抑制致癌性Ras蛋白的法尼基化, 阻斷其介導的信號轉導, 從而抑制腫瘤細胞的生長。
法尼基轉移酶抑制劑可分為CAAX競爭性抑制劑、FPP競爭性抑制劑、雙底物抑制劑、金屬鋅離子螯合物等, 其中CAAX競爭性抑制劑又分為肽類、擬肽類、非肽類抑制劑等。目前進入臨床試驗的FTIs有R115777 (zarnestra) , SC H66336 (Sarasar) , BMS-214662和EBP921 (AZD3409) 等[13]。
6 拓撲異構酶I抑制劑
DNA拓撲異構酶I (Top1) 抑制劑療效高, 抗瘤譜廣, 特別是對臨床上難以治療的各種實體瘤療效較好, 現已被美國國家癌癥研究所列為重點研究的六大類抗腫瘤藥物之一。主流的Top1抑制劑主要是喜樹堿類、吲哚卡巴唑類與茚并異喹啉酮類化合物[14]。目前上市的top1均為喜樹堿類, 吲哚咔唑類化合物是迄今研究最為深入的非喜樹堿類top1, 已有4個化合物進入臨床實驗。
7 組蛋白去乙?；敢种苿?/p>
組蛋白去乙?；?(histone deacetylases, HDACs) 是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙?；胶獾年P鍵酶類之一, 是抗腫瘤藥物設計中的熱門靶標[15]。Vorinostat是FDA批準 (2006年) 的第一個組蛋白去乙?；敢种苿? 用于皮膚淋巴細胞瘤, 其化學結構為長鏈異羥肟酸。組蛋白去乙?；敢种苿┗瘜W結構可以分為4類, 第一類是短鏈脂肪酸, 第二類是具有異羥肟酸結構的脂肪酸, 第三類是環狀四肽, 第四類是含苯甲酰胺結構化合物[16]。
8 針對分化簇CD20、CD33和CD52的單克隆抗體
單克隆抗體 (monoclonal antibody, Mc Ab) 是只識別一種抗原表位的抗體, 來源于單個B淋巴細胞的克隆或一個雜交瘤細胞的克隆。其性狀高度均一、生物活性單一、特異性強。FDA批準的以白細胞分化抗原CD分子, 如CD20、CD33、CD52為靶點的單抗有rituximab, gemtuzumab, alemtuzumab, Ibritumomab tiuxetan, 131I–Tositumomab, Ofatumumab[17]。
9 腫瘤血管靶向藥物
除了創傷愈合及生殖周期外, 正常成人幾乎所有的新生血管生成都是病理性的, 因此, 選擇性地抑制新生血管生成對腫瘤治療有其特殊的優勢。以腫瘤血管為靶向的藥物可以分為抗腫瘤血管形成藥物 (angiogenesis inhibitors, AIs) 和血管破壞藥物 (vascular disrupting agents, VDAs) , AIs具有抑制新生血管生成的作用, VDAs則破壞已經生成的腫瘤血管。
傳統中藥中分離得到對腫瘤血管生成有影響的成分, 例如赤軟骨提取物、人參皂苷Rg3、羥基紅花黃色素A、紅素、小檗堿、蒲葵子醇提物、蜂毒素、姜黃素、去甲斑蝥素、小檗堿等可能具有抗腫瘤血管生成作用[18]。
9.1 抗腫瘤血管生成藥物
抑制腫瘤血管生成 (AIs) 的分子機制主要包括以下幾個方面[19,20]: (1) 直接抑制內皮細胞增殖, 代表化合物血管抑素 (angiostatin) 和內皮抑素 (endostatin) ; (2) 抑制腫瘤血管生成因子 (主要是VEGF) 的信號傳導途徑, 例如堿性成纖維細胞生長因子 (basic-fibroblast growth factor, b FGF) 、血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 和轉化生長因子α (transforming growth factorα, TGF-α) 抑制劑; (3) 促進腫瘤血管生成抑制因子 (主要是血小板因子4, PF-4) 的表達; (4) 抑制胞外基質金屬蛋白酶 (MMP) 的活性, 代表性化合物marimastat;Bay12-9566;batimastat (BB-94) ;neovastat。
基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinase, MMPs) 對于結締組織的穩態應變具有重要作用?；|金屬蛋白酶抑制劑 (matrix metalloproteinase inhibitor, MMPI) 是MMPs的主要生理性抑制因子, 對由MMPs產生的基質降解起著重要的平衡作用。Marimasat是最有名的基質金屬蛋白酶抑制劑, 由British Biotechnology及National Cancer Institute開發, 用于乳癌治療, 由于缺乏療效, 已終止開發。Neovastat是從鯊魚軟骨中提取的化合物, 由Aeterna Laboratories開發用于腎癌治療, 已完成Ⅲ期臨床研究。
整合素在多種腫瘤表面和新生血管內皮細胞中有高表達, 對腫瘤血管生成起著重要作用, 其中αvβ3的作用尤為重要。因此, 整合素αvβ3成為許多抗腫瘤血管生成藥物的靶點。Vitaxin (MEDI-522) 是人源化單克隆Ig G1抗體, 能夠阻斷內皮細胞的表面整合素, 使新生血管的形成破壞, 腫瘤血管內皮細胞死亡[21]。
9.2 腫瘤血管破壞劑 (VDAs)
腫瘤血管破壞劑 (VDAs) 包括生物大分子破壞劑和小分子破壞劑兩類。其中小分子破壞劑可以根據結構和作用機制分為兩類:黃酮類和微管蛋白結合類。黃酮類VDAs作用機制在于其雙重作用:直接作用于細胞內皮細胞, 同時間接誘導細胞因子的產生。微管蛋白結合劑從結構上可以分為CA-4二苯乙烯類和雜環小分子類[22]。其他類型的VDAs還有多肽類, 作用于長春堿結合部位。
1 0 其他靶點
2011年8月, FDA批準了Roche公司Vemurafenib用于黑素瘤的治療。Vemurafenib是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶BRAF抑制劑, Vemurafenib誘導超過半數已經治療的BRAF V600突變的黑色素瘤患者出現臨床應答反應。在長期隨訪中, 中位總體生存期約為16個月[23]。
腫瘤藥物范文第2篇
1危害途徑
1.1呼吸道吸收
在配制化療藥物過程中, 溶解瓶內粉劑藥物時, 瓶內壓力過大, 拔針時就會有一部分藥液外噴;抽取化療藥物的注射器在排氣時, 藥物會散發到空氣中;安瓿中未被使用的藥液敞置在操作臺上;操作過程中有時針栓脫落, 藥液溢出;用過的安瓿、瓶蓋及輸液管、注射器等有少量殘留藥液會散發到空氣中, 形成肉眼看不見的具有毒性微粒的氣溶膠或氣霧, 經呼吸道進入人體造成危害。
1.2皮膚吸收
配藥、注射、輸液操作過程中皮膚直接接觸或操作不當使溶液濺到皮膚上, 可經皮膚吸收造成危害。
1.3消化道吸收
沾染化療藥物的手未徹底清洗或配藥間進食或飲水, 藥物可通過消化道進入體內造成危害?；熁颊叩呐判刮?、嘔吐物及其他體液處理不當也可對護士造成危害。
2防護措施
2.1
強化專業培訓, 提高防護意識?；熥o士必須經過相關專業培訓, 包括:化療的基本知識、潛在的職業危害和防護措施等。從而提高護士對化療藥物潛在危害的認識, 全面掌握并規范化療防護操作規程。
2.2
完善防護設施, 改進防護環境。條件允許的情況下, 應設專門的化療藥物配制室及空氣凈化裝置, 如條件不允許, 可在治療室內安裝排風扇, 保證空氣流通, 及時排除含有藥物微粒的氣溶膠或氣霧, 減少化療藥物被動沾染的機會。配藥時穿一次性防護衣, 戴口罩、圓頂帽子、護目鏡、雙層手套, 因橡膠手套不防滲, 聚氯乙烯手套可防滲但不利于操作, 故應先戴聚氯乙烯手套, 外面再戴橡膠手套, 防止化療藥物直接沾染皮膚或黏膜。
2.3
探究操作技巧, 提升防護技能
2.3.1
打開安瓿前, 先將安瓿尖端藥液彈至體部, 以防藥物殘留于瓶頂處, 折斷瓶頸時要用消毒紗布包裹, 并避免安瓿刺破手套及手指。溶解粉劑藥物時, 溶媒應沿瓶壁緩慢注入, 待藥粉浸透后再行搖動, 以減少粉末逸出。
2.3.2
溶解密封瓶內粉劑藥物時, 先抽出瓶內適量的空氣, 使其成為負壓狀態, 再注入溶劑, 并一邊注入溶劑一邊回抽空氣減壓, 避免瓶內壓力過高, 藥液自瓶蓋針眼處外溢。抽取密封瓶內藥液時, 將等量空氣留存于注射器內, 先抽取藥液, 再依靠瓶內負壓回吸注射器內的空氣, 一邊抽取藥液一邊回吸空氣, 避免瓶內壓力過高。
2.3.3
抽取藥液后, 在瓶內進行排氣后再拔針, 避免藥液排放于空氣中, 所抽藥液不超過注射器容量的3/4, 防止藥液外溢。輸液瓶內注入較大量藥液時, 應插入一排氣針頭, 防止瓶內壓力過高將針栓推出, 使藥液外溢。
2.3.4
遇到藥物溢到桌面或地上, 及時用衛生紙或紗布吸凈, 并將污染的衛生紙或紗布放于密封的塑料袋內, 再用清水將桌面或地面沖洗干凈。如不慎將藥液濺到皮膚或眼內, 應立即用大量清水或生理鹽水沖洗。
2.4
規范棄物處理, 定期健康檢查化療患者的排泄物、嘔吐物中含有一定量的藥物及代謝物, 處理時必須戴手套、口罩, 接觸部位進行消毒或沖洗。用過的輸液瓶、安瓿及一次性防護衣、注射器、輸液管、手套等用后裝入塑料袋內封存, 按感染性醫療廢物處理。每年為接觸化療藥物的護士體檢, 包括肝、腎功能, 血常規等檢查并做好記錄, 以監測其健康狀況, 發現問題及時換崗。避免孕期、哺乳期護士接觸化療藥物。
參考文獻
[1]孫燕.內科腫瘤學[M].北京:人民衛生出版社, 2001:395-360.
腫瘤藥物范文第3篇
1 老年腫瘤年齡的界定
老年期腫瘤年齡劃定尚無共認, 在不同國家的劃分標準有所不同。有些研究以≥60歲劃界, 也有以≥65歲為限。由于≥70歲具有其獨特的生理和 (或) 病理及代謝特點, 并且60~70歲老年人與>70歲人群中腫瘤患者對治療造成的傷害或毒性反應均有所不同。因此, 近年研究老年腫瘤治療年齡界限以≥70歲為準。這更顯老齡化的特點, 可能更符合“老年腫瘤患者”的實際情況[3]。
2 老年人腫瘤高發的原因
腫瘤與年齡密切相關, 腫瘤最大的單一危險因素就是老齡化。老年人發生腫瘤的危險是中青年的11倍。目前認為, 老年人惡性腫瘤高發的原因有以下幾個方面[4,5]: (1) 致癌因子的累積作用, 腫瘤的病因>80%是化學致癌物質引起的, 年齡越大其接觸環境中的致癌物質的累積效應越大, 所以惡性腫瘤的發病率會隨著年齡的遞增而上升。 (2) 免疫功能下降, 老年人在細胞免疫反應中起重要作用的T淋巴細胞絕對數量明顯減少, 對腫瘤細胞的免疫監視功能下降, 識別和清除突變細胞的能力下降, 突變細胞在體內轉化為癌細胞, 形成了老年人惡性腫瘤的發生與發展。 (3) 組織細胞易感性增高, 老年人多伴有組織細胞的退行性改變, 生理功能下降, 對致癌物質的防御功能下降, 相對增加了老年人對致癌物質的易感性。
3 老年人腫瘤的臨床特點
老年腫瘤患者有許多不同于年輕腫瘤患者的特點[4,6]: (1) 隱匿性強, 容易誤診。腫瘤在老年人機體中的發展比青壯年緩和而不易被察覺, 隨著年齡的增加, 老年人反應遲鈍, 往往容易忽視腫瘤的不典型癥狀和體征, 發現時多為中晚期, 因此老年腫瘤患者臨床分期相對較晚。 (2) 腫瘤侵襲性小。大部分腫瘤的侵襲性隨年齡的增長均有不同程度的下降, 老年人所患腫瘤通常惰性居多。 (3) 合并癥多。老年人同時平均患有6.1種疾病, 老年腫瘤患者在接受腫瘤治療的過程中, 不僅是針對腫瘤本身進行治療, 還會受到很多合并癥的牽制, 致使腫瘤治療難度大、風險高。 (4) 重復癌增多。重復癌即多原發癌, 重復癌增多是老年腫瘤的又一特征, 多原發癌的治療與轉移性癌的治療有原則性的區別。 (5) 惡液質多見。老年人由于飲食量少, 能量不足, 導致抗病能力下降, 再加上惡性腫瘤的消耗, 老年腫瘤患者常發生營養不良現象。
4 老年人藥物代謝動力學
年齡不是化療的禁忌證, 但隨著年齡的增加, 其對藥物在體內代謝的影響在逐漸增大[7,8]。 (1) 老年人由于體內組成成分的改變, 脂肪含量增加、血漿白蛋白減少、細胞內水分減少和血細胞濃度減低等因素可能影響藥物在體內的分布, 脂溶性藥物更易分布至周圍脂肪, 使分布容積增大, 而水溶性藥物則更集中于中央室, 使分布容積減少。 (2) 肝臟代謝酶特別是微粒體P450酶系統活性下降, 由于藥物代謝主要通過P450微粒體系統, 因此, 肝臟對藥物解毒能力在老年人中有所減退。 (3) 老年人腎臟功能減退, 肌酐清除率下降25%~70%, 腎小球濾過率下降35%~45%, 從而影響藥物的排泄。 (4) 骨髓造血細胞功能減少50%, 化療后骨髓抑制發生率增加。 (5) 老年患者并存高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾患等比率明顯增加, 影響化療藥物的選擇和使用。老年患者藥代動力學參數的改變中, 藥物的分布容積和肝腎排泄的變化與化療藥物毒性關系最為密切。
5 老年人健康綜合評估
目前尚無標準的老年腫瘤患者綜合評估工具, NCCN推薦使用綜合老年評估 (comprehensive geriatric assessment, CGA) [9,10,11]。CGA可能是目前對老年患者機能儲備及預期壽命進行評價的最好工具, 該評估體系有別于既往所用的卡諾夫斯基體能狀態 (KPS) 評分、美國東部腫瘤協作組 (ECOG) 評分。KPS、ECOG評分系統較為籠統, 并沒有對臟器功能進行系統評估、分級, 即使KPS或ECOG評分較好的患者, 其中也有部分患者功能狀態較差, 不能耐受常規治療。CGA包括對患者的臟器功能儲備、合并癥、社會及經濟情況、相關醫學知識、情緒狀態、藥物學、營養狀態以及老年病學綜合癥狀的全面評價。CGA評估系統按照不同的預期壽命和治療相關并發癥, 將老年腫瘤患者分為三級: (1) 臟器功能正常, 無嚴重并發疾病, 此類患者與年輕者治療相同。 (2) 日常功能性活動能力部分減損, 有不威脅生命的伴隨疾病, 此類患者給予個體化調整的抗腫瘤治療, 并適當加強支持治療。 (3) 虛弱患者, 該類人群主要以支持治療為主。
6 老年人腫瘤診療決策
雖然老年腫瘤患者占所有腫瘤的60%, 但其診治卻是腫瘤界長期忽略的領域。從現有的文獻資料來看, 恰當的抗腫瘤治療是有益于老年腫瘤人群的。年齡并不是決定治療的主要因素, 并且實際年齡也不是準確判斷患者的預期生存時間、功能狀況及治療并發癥的依據?？上驳氖悄壳耙呀浻卸喾N工具可以幫助我們預估老年患者的生存時間, 了解老年人群的生存規律將為我們制定合理的治療策略提供有利的依據[12]。老年腫瘤患者的治療獲益目標是延長生存, 保持和改善生存質量與功能, 更好地緩解癥狀。使老年腫瘤患者從治療中獲益并避免減少預期壽命和耐受性是對我們提出的新的挑戰。老年腫瘤的治療總的來說, 應在充分評估老年患者機體狀態、病情程度后, 多學科參與決定出患者的具體診療計劃, 并在此綜合治療原則的指導下, 根據患者具體情況實施規范化、個體化的治療。同時, 應密切觀察患者病情變化, 以最大限度控制腫瘤、提高患者生活質量。
7 老年人腫瘤藥物治療新趨勢
老年腫瘤確診時多為中晚期, 以藥物 (化療或分子靶向藥物) 治療為主的非手術治療地位尤為突出。由于抗腫瘤新藥在臨床試驗過程中, 大部分研究項目的入組標準均排除了老年腫瘤患者。美國對近3萬例腫瘤患者的資料分析顯示, 隨著年齡的增加, 能參加臨床研究的老年患者比例越來越低, ≥65歲及≥75歲患者參加臨床研究的比例從約60%降至約10%。老年乳腺癌患者參加臨床研究的比例最高, 中樞神經系統腫瘤患者參與比例最低。在多數腫瘤中, 老年患者占多數, 如肺癌患者中老年人占大部分, 但臨床資料卻幾乎都來自于非老年人, 只有一些小樣本的老年患者亞組分析[12]。因此, 關于老年腫瘤藥物治療的劑量標準幾乎是空白, 目前更多是以標準化療劑量為參考。在制定具體化療方案前, 應該仔細地評估患者當前存在的伴發病癥及主要臟器功能狀態情況, 充分考慮患者的預期壽命、復發和死亡的風險, 權衡化療給患者帶來的受益和損害。綜合來說, 目前老年腫瘤藥物治療有以下趨勢[13,14]: (1) 單藥化療, 不僅藥物不良反應輕、患者耐受性好, 而且有效率也比單純的最佳支持治療更高, 患者臨床受益更多。 (2) 腫瘤分子靶向藥物治療具有較好的安全性和一定的有效性, 因其不良反應輕、耐受性好不失為老年腫瘤患者一個較好的治療選擇, 有著巨大的潛在優勢。 (3) 多藥序貫聯合化療, 序貫給藥既能降低常規聯合化療的不良反應, 患者耐受較好, 又可避免單藥治療有效率偏低的不足, 是CGA 1~2級患者化療的優先選擇。 (4) 部分患者可以優先選擇口服抗腫瘤藥物, 如老年大腸癌患者, 可以推薦口服希羅達;老年女性非小細胞肺癌患者, 在表皮生長因子受體 (EGFR) 基因突變的情況下, 優先推薦口服特羅凱或易瑞沙;對于激素受體陽性的老年乳腺癌患者可考慮單藥口服希羅達或內分泌治療藥物。 (5) 要根據老年人的藥代動力學特點個體化的選擇藥物、給藥方式和用量。如合并心血管疾病者, 應慎用蒽環類抗生素等藥物;腎功能損害者, 應慎用主要經腎臟排泄的藥物, 如順鉑、甲氨蝶呤、希羅達、博萊霉素等藥物。 (6) 中醫中藥強調整體觀念, 辨證論治, 具有雙向調節作用, 扶正與祛邪相結合, 既有支持作用又有抗腫瘤效果, 而且不良反應低, 祛邪不傷正, 扶正不助邪, 在老年腫瘤的治療中扮演著越來越重要的角色。 (7) 對老年腫瘤患者, 在抗腫瘤治療的過程中一定要重視支持治療及必要的心理治療。
8 結語
腫瘤藥物范文第4篇
1 資料與方法
1.1 一般資料
本科2008年2月至2010年2月共收治94例惡性腫瘤患者, 所有病例均經組織學或細胞學檢查確診, 其中胃癌26例, 結腸癌22例, 肺癌21例, 惡性淋巴瘤13例, 食管癌10例, 胰腺癌2例。94例患者均無嚴重心臟病、高血壓及糖尿病史, 無化療禁忌證;預計生存期在6個月以上?；颊呋熐熬懦悄虿≡\斷。
1.2 治療方法
所有病例均進行了化療。肺癌患者分別應用依托泊苷、順鉑、長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱等藥物;食管癌、胃癌患者分別應用多西紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶、奧沙利鉑等藥物;結腸癌患者應用FOLFOX (奧沙利鉑+氟尿嘧啶) 方案;胰腺癌患者應用采用GP (吉西他濱+順鉑) 方案;惡性淋巴瘤患者應用CHOP (環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松方案) ?；熤形恢芷跀?個 (2~6個周期) ;在淋巴瘤的化療方案中和使用紫杉醇或多西他賽前應用糖皮質激素。所有入組患者分別于化療前, 化療第2、4周期末 (化療結束后次日) 檢測空腹血糖及HbA1值。
1.3 糖尿病診斷標準
參照第6版《內科學》糖尿病診斷標準:癥狀+任意時間血糖≥11.1 mmol·L-1或空服血糖≥7.0 mmol·L-1, 或口服葡萄糖耐量試驗 (OGGT) 2 h血糖≥11.1 mmol·L-1;癥狀不典型者需另1天再次證實;糖尿病酮癥酸中毒血糖多為16.7~33.3 mmol·L-1。
化療相關性糖尿病分級評價標準采用2006年8月美國國立癌癥研究所新版《常見不良事件評價標準》判定:1級:無癥狀、不需干預;2級:有癥狀, 飲食調節或口服降糖藥;3級:有癥狀, 需使用胰島素;4級:致命性后果;5級:死亡。
1.4 統計學處理
應用SPSS 16.0 軟件進行統計學分析, 計量資料比較采用配對t檢驗, P<0.05為差異有統計學意義。
2 結 果
2.1 化療前后空腹血糖情況
經過2周期及4周期化療后血糖升高病例增加, 與化療前比較差異有統計學意義 (P<0.05) , 但2周期與4周期之間血糖升高比例差異無統計學意義 (P>0.05) 。血糖升高者中2例需胰島素替代治療, 見表1。
2.2 化療前后糖化血紅蛋白變化情況
化療后出現HbA1異常的病例數明顯增多, 較化療前存在差異性 (P<0.05) ;其中化療前HbA1異常的10例患者化療后均出現2~3級血糖升高, 見表2。
2.3 不同腫瘤患者血糖異常比例
淋巴瘤化療后血糖異常病例比率明顯高于其他惡性腫瘤 (P<0.05) , 其他腫瘤之間無明顯差異 (P>0.05) , 見表3。
3 討 論
化療是惡性腫瘤內科治療的主要方法之一, 化療藥物對惡性腫瘤患者血糖代謝的影響越來越引起人們的關注。隨著化療周期的增加, 部分患者出現血糖增高, 甚至臨床診斷為糖尿病。2006年8月, 美國國立癌癥研究所新版《常見不良事件評價標準》首次將化療對惡性腫瘤患者血糖的影響和化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者的影響納入了化療毒副作用評價體系, 使有關惡性腫瘤化療誘發2型糖尿病的研究日益增多[1,2,3,4,5,6]。
研究發現, 化療藥物對血糖影響的可能機制為: (1) 化療藥物直接損害了胰島B細胞, 影響胰島素的合成及分泌, 導致血糖控制障礙而誘發糖尿病。 (2) 化 療藥物對肝、腎功能均有不同程度的損害, 從而影響糖代謝, 包括合成、轉運、利用等, 進而導致血糖的波動。 (3) 應用糖皮質激素。如淋巴瘤化療中為加強止吐效果需大劑量使用糖皮質激素等。糖皮質激素能促使肝糖元異生, 增加糖原的儲存, 同時有抗胰島素的作用, 使外周組織對糖的攝取和利用減少, 從而使血糖濃度升高。 (4) 其他藥物的應用。腫瘤患者應用消炎痛、阿司匹林、噻嗪類利尿劑及奧曲肽等藥物, 可以抑制胰島素釋放, 或對抗胰島素的作用, 引起糖耐量降低, 血糖升高。 (5) 年齡影響。老年人惡性腫瘤發病率增高, 而糖尿病在40歲以后發病也呈增高趨勢, 說明年齡也可能是主要因素之一。 (6) 腫瘤異質性, 異位激素分泌, 內分泌系統亢進等[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]。
腫瘤藥物范文第5篇
1埃坡霉素的化學結構
從結構上看 (如圖1所示) , 埃坡霉素是一類十六元大環內酯類化合物, 埃坡霉素A、B、C與D僅在碳12上取代基R不同, 埃坡霉素A、C的12位為氫原子, 埃坡霉素B、D的12位則為甲基取代。埃坡霉素A、B、E、F均屬碳12-13環氧化合物, 而埃坡霉素C、D屬碳12-13去氧化合物;埃坡霉素E和F噻唑環上取代基W為羥甲基, 埃坡霉素A-D中噻唑環上取代基W都為甲基[6]。目前, 國內外有很多關于埃坡霉素全合成的報道, 已有300多個合成類似物問世。對埃坡霉素的母核進行化學修飾和改造, 可以改變其生物活性、抗瘤譜及藥代動力學性質, 得到一系列具有抗腫瘤活性的埃坡霉素結構類似物[7]。如:氮雜埃坡霉素B、脫氧埃坡霉素F、21-氨基埃坡霉素B、26-氟雜埃坡霉素B等。
2埃坡霉素的藥理活性
紫杉醇是目前全球范圍內銷量最大的抗腫瘤藥物之一, 但是紫杉醇最大的缺點是水溶性小, 容易產生耐藥性, 這在一定程度上限制了其治療效果和使用范圍。在細胞毒性試驗中, 埃坡霉素B的活性比紫杉醇高出三個數量級, 抑制腫瘤多藥耐藥性的活性幾乎是紫杉醇的100倍, 埃坡霉素D的抑制腫瘤多藥耐藥性的活性約為紫杉醇的1 000倍[8,9,10]。相關實驗研究表明, 埃坡霉素B、氮雜埃坡霉素B均具有強抗腫瘤活性, 體外藥理實驗顯示, 氮雜埃坡霉素的抗腫瘤活性明顯高于埃坡霉素。氮雜埃坡霉素的口服效果明顯, 對多種人體腫瘤細胞及對紫杉醇耐藥的腫瘤細胞顯示出較好的細胞毒性作用[11]。26-氟埃坡霉素B, 對前列腺癌有明顯療效, 相關的研究目前正在進行。埃坡霉素D具有較強抗腫瘤活性, 且對使用紫杉醇治療無效者有效, 不會使腫瘤產生多藥耐藥性。脫氧埃坡霉素F也顯示出強細胞毒性及廣泛抑制多種耐藥腫瘤細胞的活性。埃坡霉素B的另一個合成類似物21-氨基埃坡霉素B在體外藥理實驗中, 表現出優于紫杉醇的抗腫瘤活性及較強細胞毒性[10]。以上研究資料表明, 埃坡霉素衍生物具有更強的抗腫瘤活性及更好的藥代動力學性質, 這為今后更好開發和利用埃坡霉素衍生物打下了堅實的基礎。
3埃坡霉素的作用機制
埃坡霉素是紫杉醇結合到微管蛋白聚合物的競爭性抑制劑, 紫杉醇和埃坡霉素在微管上的結合位點在很大程度上是重疊甚至完全一樣的。微管是α, β-微管蛋白異二聚物的聚合物, 需要解聚以形成有絲分裂紡錘體, 埃坡霉素與α, β-微管蛋白異二聚物的β-亞單位結合, 促進微管蛋白聚合形成微管, 并對微管具有穩定作用, 抑制其解聚, 導致微管束的排列異常, 形成星狀體, 進而抑制細胞形成正常的有絲分裂紡錘體, 最終引起細胞毒副作用導致腫瘤細胞死亡。埃坡霉素對微管蛋白的影響與紫杉烷類有所不同[6,12], 這為今后更好開發和利用埃坡霉素及其衍生物奠定了良好的基礎。同時, 也為對紫杉烷類耐藥的腫瘤患者的治療提供了新的治療藥物和思路。與紫杉烷類藥物相比, 埃坡霉素具有水溶性大、結構簡單 (便于結構修飾和全合成) 、抗瘤譜廣、不易產生耐藥性、細胞內毒素活性低、對腫瘤細胞的細胞毒性大、抗腫瘤活性好等特點。
4埃坡霉素的臨床研究
目前, 相關的研究報道了埃坡霉素B和D、氮雜埃坡霉素B、脫氧埃坡霉素F、ixabepilone、KOS-1584和26-氟雜埃坡霉素B等的體內活性及臨床治療作用。埃坡霉素B具有可觀的抗腫瘤活性, 但隨后的研究發現有嚴重毒性。對24個深度惡性腫瘤患者以9周為1個療程, 連續6周每周以一定量埃坡霉素B進行試驗, 僅一個患者發生三級毒性[13]。埃坡霉素B的最常見副作用為腹瀉, 其他副作用還有:惡心、嘔吐、疲勞、腹痛及感覺神經病變等。相關研究結果表明, 埃坡霉素對紫杉醇產生耐藥性的人類腫瘤具有較好療效[14]。對一些晚期惡性腫瘤患者, 用一定劑量的埃坡霉素D進行試驗, 沒有發現劑量極限毒性;在對一位睪丸癌患者用藥時, 發現具有明顯的治療效果[15]。脫氧埃坡霉素F在小鼠腫瘤模型實驗中具有很強的作用, 氮埃坡霉素B對降低腫瘤生長的效果相對較低。氮雜埃坡霉素B在體外活性比埃坡霉素B低, 但相關研究發現它在體內具有較好的藥理作用, 臨床Ⅰ期研究的結果相當令人鼓舞。通過對紫杉醇、埃坡霉素B和26-氟雜埃坡霉B進行比較性的體內研究, 結果表明26-氟雜埃坡霉B在小鼠中抑制人類前列腺癌異種移植物比紫杉醇更有效, 耐受劑量比紫杉醇和埃坡霉素B都高[3]。Ixabepilone是埃坡霉素B的結構類似物, 目前已用于原發性和轉移性乳腺癌的治療, 且療效顯著, 主要的副作用有:中性粒細胞減少、口腔炎、粘膜炎、腹痛及咽炎等。KOS-1584屬埃坡霉素D的衍生物, 對卵巢癌、乳腺癌、結腸癌及白血病等均具有較好的作用, 患者在使用過程中可能會出現輕度至中度的中性粒細胞減少癥。
5結語
目前, 國內外針對埃坡霉素的研究取得了較大的進展。ixabepilone已在美國上市, 埃坡霉素A-D經羥醛縮合、witting試劑烯化、大環內酯化、環氧作用等步驟全合成成功, 氮雜埃坡霉素B、脫氧埃坡霉素F經9步可全合成。埃坡霉素的其他衍生物, 如:Patupilone, 對卵巢癌、結腸癌具有很好的治療效果, 已進入III期臨床, KOS-1584, sagopilone已進入Ⅱ期臨床研究。相信在全世界藥物學家的不懈努力和共同協作下, 在不久的將來, 將會有更多的埃坡霉素類藥物研發上市, 為人類戰勝癌癥這一惡魔提供更多、更好的治療藥物。最近幾年, 我國的藥物學家, 對埃坡霉素的全合成、產菌株、代謝及作用機制等方面展開研究, 做出了巨大貢獻, 為更好開發和利用埃坡霉素類藥物奠定了堅實基礎。
摘要：目的:綜述近年來抗腫瘤藥物埃坡霉素的研究進展。方法:查閱、分析、歸納有關文獻。結果:埃坡霉素屬于十六元大環內酯類化合物, 是作用強大、結構新穎、療效確切的微管穩定劑。結論:現有的臨床研究結果提示, 部分接受過紫杉烷類藥物治療的晚期乳腺癌、卵巢癌、膀脆癌或非小細胞肺癌患者, 用埃坡霉素治療有效。
腫瘤藥物范文第6篇
一、幾種有代表性的萜類化合物及其抗腫瘤生物活性
(一) 倍半萜和單環二萜類 (圖1)
倍半萜T-1、2、3、4是從海南三亞采集的柔荑軟珊瑚Nephthea sp.中分離出的, 對人體腫瘤細胞CNE2和Hep-G2有一定的抑制作用。T-5和T-6分別從軟珊瑚Clavularia sp和Clavularia viridisde得到, 二者在結構上相差不大。它們均顯示有抑制腫瘤細胞活性。
從柳珊瑚中分離得到的這三種二萜中, 二萜T-7對腫瘤細胞KB, P388和L1210等顯示出很強的抑制活性, ED50依次為2.80、0.31、0.22μg/ml;二萜T-8、T-9, 也有很強的抗腫瘤活性;它對P388和L1210等腫瘤細胞有明顯抑制作用, 其ED50值均為6.0μg/ml。
(二) 內酯類二萜 (圖2)
從軟珊瑚Sinularia mayi和柳珊瑚E-unicea pinta分離得到的γ-西松烯內酯類二萜T-10、T-11、T-12和T-13也具有細胞毒性;其中T-12能強烈抑制肺癌細胞 (NCI-H322M) 和腎癌細胞 (TK-10) 生長, IC50依次為0.90、0.13μg/ml;T-13則對人體淋巴白血細胞MOLT-4和SR的生長有很強抑制作用, IC50依次為0.01、0.07μg/ml。另外, 從軟珊瑚Sarcophyton crassocaule中分離到的γ-西松烯內酯類二萜T-14、T-15和T-16也顯示對多種腫瘤細胞有相當強的抑制活性。二萜T-14是眾多西松烯內酯中對其細胞毒性進行過比較廣泛研究的成員之一。藥理試驗結果表明, 它在體外試驗條件下, 對KB和L1210腫瘤細胞的ED50值依次為2.0μg/ml和0.2μg/ml, 但在體內試驗的條件下, 對P388腫瘤細胞的抑制僅達到剛好合格的活性;T-15和T-16是首先從澳大利亞軟珊瑚Sinularia flexibilis中得到的, 其中T-15對KB和P388腫瘤細胞抑制率ED50均為0.3μg/mL, 而T-30的ED50值則分別為16.0μg/mL和1.1μg/ml。
ε-西松烯內酯類二萜T-17、T-18、T-19均來自海南軟珊瑚Sinularia Capillosa, 生理試驗結果顯示:它們對P388、L1210腫瘤細胞的ED50值依次分別15.0、8.5、2.5μg/mL和18.5、10.5、5.0μg ml。T-20、21、22、23這四種從中國西沙群島采集的軟珊瑚Clavularia viridis中分離到的Dolabellane類二萜, 都有中等以上強度的細胞毒性, 抑制艾氏腹水瘤細胞 (EAC) 生長的ED50值依次為8.0、21.0、27.0和11.7μg/ml。
二、市場開發前景
天然藥物的研究進展, 將為研制抗體藥物提供可以和抗體進行“組裝”的生物活性分子, 構建新的抗體藥物。若與組合化學、微生物組合生物合成研究相結合, 將可獲得為數眾多、化學結構各異的生物活性分子, 用于制備新的抗腫瘤抗體藥物。我國未來面臨的課題是進一步擴大天然生物中的活性成分篩選, 開發出更多的高效低毒的天然抗癌藥物, 直接用于臨床或作為先導物通過結構改造成新的抗癌成分。
世界上越來越多的人信賴天然藥物, 科學家亦在加緊開發全新天然藥物。如美國華裔研究人員 (默克公司高級技術人員) 在非洲叢林中找到一種真菌“偽黑團殼”, 從中分離出一種5環化合物, 其作用類似于胰島素, 且可以口服。歐洲科學家發現來自雪花蓮的提取物“雪花胺”可治療阿爾茨海默氏癥 (老年癡呆癥) , 大麻提取物可治療多發性硬皮病, 從菲律賓產的“麒麟菜” (一種海藻, 又名“角叉菜”) 中提取的天然多糖“卡拉膠”可治“杜興氏癥” (進行性肌營養不良癥) 等等。香港特別行政區政府提出:今后10年擬將香港建成“國際中藥港”。臺灣擬投入80億-120億新臺幣 (3億-5億美元) 在幾年內加速開發新制劑。我國在中藥制劑出口方面邁出可喜的第一步。目前國內已有包括上海的“杏靈”、天津的“丹參滴丸”和其它省市的一些中藥制劑經美國fda批準相繼進入臨床試驗, 它們將在幾年內投放美國市場。
目前, 一些有遠見的跨國公司已將目光瞄準植物資源大國如巴西的熱帶雨林, 中國、印度以及拉丁美洲的地理優勢, 在拉美的秘魯、尼加拉瓜、哥倫比亞等國設定了植物新資源研究基地。南非與美國合作投資1億美元在南非建立了植物新資源開發機構。尼日利亞也設立了新植物原料基地。日本也大力開展天然藥物研究, 僅津村“順天堂”一年內產值就相當于我國中藥年出口總額。我國對天然藥物的開發與應用潛力很大, 特別是對海洋生物活性物質進行了較廣泛、系統和深入的研究, 取得了顯著成績。迄今為止, 已研究的海洋生物估計約有500多種, 申請獲得的發明專利約50余件, 并開發出一些抗腫瘤海洋新藥物。同時, 我國對生長在陸地上的動植物中的天然抗腫瘤活性成份的研究也取得了重大突破。
我國一些科研機構與美國一些大公司合作, 已從我國上千種植物原料中篩選出近百種具有抗癌、抗病毒的新型藥物成份。如從太平紫杉樹皮中提取的抗癌新藥“紫杉醇”, 以植物喜樹為原料的“喜樹堿”系列衍生物被fda正式批準為抗癌新藥。還有以天然植物銀杏、纈草、鋸葉棕、金絲桃素、卡瓦根、白毛莨、大蒜油、蘆薈、葉黃素等為原料制造的保健品和“綠色化妝品”已相繼問世。美國科學家對中藥材黃芩、穿心蓮、冬蟲草等很感興趣, 這些天然藥物的提取物可望成為美國市場上的新暢銷品種。
當人類回歸自然, 追求健康的呼聲日高時, 天然藥物產業成了引發資本市場的新熱點, 面對世界天然藥物發展的趨勢, 我國作為植物藥出產大國, 在藥物栽培、加工、生產等方面, 急待自主研討和引進世界的先進生產技術、加強中藥產品的深加工、增加產品的附加值和含金量, 使我們的國藥能在國際天然藥物市場上占據較大的空間。
摘要：文章簡要地介紹了多種萜類天然藥物的化學結構、來源和抗腫瘤活性, 展望了抗腫瘤天然藥物的研究、開發前景及應用的廣闊市場。
關鍵詞：萜類,天然藥物,抗腫瘤活性,開發前景
參考文獻
[1]、盤永才, 曾隴梅.海洋珊瑚中抗腫瘤活性成分及分離提純研究[J].分析測試學報, 2006 (1) .
[2]、Duh CY.Wang SK.Chung SG.et al.Cytotoxic cembrenolides and steroids from the Formosan soft coral Sarcophyton crasso-caule[J].J.Nat.Prod, 2000 (63) .