OOS包括所有不符合質量標準, 或經由藥品申請、DMF文件、官方藥典及生產商所確立的可接受標準的檢測結果。任何與標準不符的不明差異都應進行徹底的調查。OOS調查作為對整個質量保證體系的缺陷診斷, 既是保證藥品質量的可靠手段, 又是質量體系持續改進的原動力[1]。而t檢驗的應用更為分析提供數據支持, 為藥品企業解決產品問題提供參考。本文詳細闡述實驗室調查、擴大生產調查過程及t檢驗在OOS調查中的應用。
1 OOS調查過程
1.1實驗室調查第一階段
實驗室調查第一階段包括:實驗員的記錄本和樣品的完整性和處理過程、標準品、化學試劑、溶劑、儀器的確認與性能、方法驗證和測試程序、儀器的輸出和計算、趨勢分析。如果在實驗室檢查之后, 找到了原因, 糾正錯誤后, 重復進樣或重新檢驗, 糾正預防措施書面化納入OOS調查記錄。假如結果均符合規定, 報告復檢的結果的平均值 (不要包括原來OOS的數據) , 該原始的分析數據判斷為無效, 但應保留原來的記錄和書面分析, 并調查與該批產品同時檢驗的產品是否存在相同檢驗問題[2], 同時在最后的調查報告中記錄防止再次發生類似錯誤的預防性措施。
1.2全面OOS調查~實驗室調查第二階段
假如重復進樣或重新檢驗結果中有任何一份不合格, 不能確定OOS原因, 則轉入第二階段測試計劃, 啟動復檢程序, 由復檢得出初步結論。其中初始OOS結果為P0, 復檢結果為P1。
使用原來測試時樣品進行重新檢驗, 同時進行控制樣品分析。
當P0發生可疑或超標時, 復檢 (Repeat test) 得出結果P1, 同時進行控制樣品分析, 若P1與P0有可比性, 控制結果顯示正常, 說明不是實驗室方面問題, 而是樣本問題。提交QA解決 (再取樣或直接拒絕) ;若不管P1與P0有無可比性, 控制結果出現不正常, 應全面的調查原因;若P1與P0不可比, 控制結果顯示正常, 則再進行一次重新檢驗, 得出結果P2。
進行P2檢測結果判斷, 若P1和P2有可比性, 則基本判斷該樣本的分析結果是P2, 若沒有可比性, 則樣本有問題, 提交QA討論, 可能重新取樣。
但是對A2情況, P0超標是不能隨意舍去的, 繼續進行全面調查, 直至找到P0可疑的原因, 最徹底也是最麻煩的解決方案; A:若原始配制樣品穩定, 用其復檢2次單次結果, 用原始樣品重測4次單次結果, B:若原始配制樣品不穩定, 用原始樣品重測6次單次結果。
對P0及上述6次結果作數理統計 (t檢驗) :置信限95% (α=0.05) , 若可信, 取平均值作為結果。若不可信, 則為樣本問題, 提交QA解決。
QA應進行全面審核, 包括重新取樣等。
1.3全面OOS調查~擴大生產調查
調查的目的應是確定引起OOS結果的根本原因并采取適當的糾正預防措施。一個全面的調查應包括對生產和取樣程序的回顧, 并且經常包括附加的實驗室檢驗, 這樣的調查有最高的優先權。
調查應由質量管理部門執行, 應包括所有涉及的部門, 包括生產, 工藝發展, 維護和工程。生產工藝的記錄和文件應全部再檢查一遍, 以確定引起OOS結果的可能原因[3]。
OOS結果可能預示了產品或工藝設計的缺點。比如, 產品濃度不夠, 原材料鑒定和控制不夠, 生產工藝中一個或多個操作單元引入過多的變量, 或這些因素的結合, 這些都可能是產品質量不穩定的原因。在這些情況下, 有必要重新設計產品或工藝以確保產品質量。
2結語
隨著中國新版GMP的實施, 及CFDA的全面檢查, 企業高度重視OOS調查, 另外分析軟件SPSS與數理統計t檢驗的應用對結果的評判更加有說服力, 有利于企業對OOS調查的理解和實施, 使藥品企業更加符合GMP要求。
摘要：隨著新版GMP的實施, 超標數據調查, 即OOS (Out of Specification) 調查受到廣大企業的重視, 但很多企業不知如何具體開展OOS調查, 以致出現超標數據后不去處理, 不能杜絕再次發生, 存在很大的質量隱患。方法:本文依據FDA實驗室OOS指南、實驗室控制系統GMP實施指南、質量系統GMP實施指南等相關內容, 并在此基礎上對OOS調查過程詳細論述, 包含重新檢驗 (復檢) 、重復進樣、重新取樣、控制樣品、QA人員與QC人員職責銜接, 利用數理統計 (t檢驗) 判斷可信度等。結果:清晰透徹介紹OOS發展階段及調查研究內容。結論:有利于藥品企業對OOS調查處理制度的實施, 使企業更加符合GMP要求。
關鍵詞：OOS調查,取樣,控制樣品,t檢驗
參考文獻
[1] FDA.Guidance for Industry Investigating Out~of~Specifica-tion (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production[M].America:[S.n.]2006:1~13.
[2] 張愛萍, 孫咸澤.藥品GMP指南~質量控制實驗室與物料系統[M].北京:中國醫藥科技出版社, 2011:194~218.
[3] 石秀蘭.美國FDA關于實驗室檢驗超標結果調查程序簡介[J].中國藥事, 2010, 24 (3) :314~315.