國際糖尿病聯盟 (IDF) 公布的數據顯示, 2011年中國的糖尿病 (Diabetes Mellitus, DM) 死亡人數有113.2萬例, 約占全球的1/4。與2010年數據相比, 2011年中國迅速增加的糖尿病患者大大提高了西太平洋地區的糖尿病患病率和死亡率[1]。因此在我國, 糖尿病的疾病控制和治療任務仍很艱巨, 目前市場上出現了大量的降糖新藥, 掌握DM藥物治療的現狀和新藥情況來指導臨床用藥顯得尤為重要。
目前中外對2型糖尿病非胰島素治療的藥物主要包括傳統用藥促胰島素分泌劑 (磺脲類、格列奈類) 、胰島素增敏劑 (雙胍類、噻唑烷二酮類) 、α-糖苷酶抑制劑和近年新藥如:GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑等。藥物治療應采用個體化治療, 根據患者的一般情況如年齡、并發癥、依從性、肝腎功能及藥物的臨床特點等選用不同的藥物。
1 促胰島素分泌劑
該類藥物主要的作用機制為通過與相應的受體結合, 關閉β細胞膜上的ATP依賴性鉀通道, 導致β細胞去極化, 促進鈣離子內流增加, 從而促進胰島素的釋放。
1.1 磺脲類
因一代磺脲類藥物半衰期長, 低血糖風險高且藥物交互作用常見等原因, 目前在臨床不推薦使用。二代磺脲類藥物主要有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等。主要適用于非肥胖2型糖尿病及其他藥物效果不佳時加用或改用, 受殘存有功能的胰島細胞數量 (>30%) 限制。2012年美國糖尿病協會 (ADA) 糖尿病診療指南中指出磺脲類藥物可降低心血管事件發生率和死亡率 (UKPDS) [2], 其不良反應有低血糖風險、體重增加、高胰島素血癥、潛在的心血管風險、繼發性失效及其他少見如胃腸道反應、皮膚反應、血液系統反應、中毒性肝炎等。
1.2 格列奈類
主要有瑞格列奈、那格列奈等, 可大大降低餐后高血糖, 因此首選于2型糖尿病非肥胖者, 餐后血糖高者尤佳, 那格列奈因其起效快、半衰期短故建議進食即服藥。不良反應有低血糖、體重增加、高胰島素血癥、潛在的心血管風險, 肝腎功能不全者慎用。
2 胰島素增敏劑
該類藥物主要通過增加胰島素的敏感性而達到降低血糖的目的, 并不依賴于殘存有功能的胰島細胞數量。
2.1 雙胍類
主要有二甲雙胍, 其作用機制為激活AMP激酶, 從而改善胰島素敏感性, 減少肝葡萄糖生成, 抑制葡萄糖在腸道內的吸收, 改善外周組織對葡萄糖的利用等多種作用, 降低空腹和餐后血糖, 胰島素增敏, 調節血脂并減輕體重[3]。適用于2型糖尿病患者, 肥胖者尤佳。2012年ADA糖尿病診療指南指出雙胍類藥物可降低心血管事件發生率和死亡率 (UKPDS) , 且無低血糖風險[2], 因其療效好、費用低、安全性高常常作為一線藥物使用。不良反應主要是胃腸道反應 (腹瀉、腹部痙攣) 、乳酸性酸中毒、維生素B12缺乏, 腎功能不全者 (男性血肌酐>1.5 mg/d L或女性血肌酐>1.4 mg/d L) 慎用。
2.2 噻唑烷二酮類
主要有吡格列酮、羅格列酮。其作用機制為過氧化物酶體增殖物活化受體 (PPARγ) 激動劑, 從而使外周組織對胰島素敏感性增加, 同時降低空腹和餐后血糖主要適用于2型糖尿病的胰島素抵抗和糖耐量降低的治療。該類藥物引發低血糖風險小、且能提高高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 水平, 降低總膽固醇 (TG) 水平, 因而降低糖尿病血管并發癥發生率。其不良反應有增加低密度脂蛋白 (LDL) 膽固醇水平、增加體重、水腫、心衰、骨折、增加心血管事件發生率, 美國食品藥物管理局 (FDA) 曾警告其心血管安全問題, 因此心臟病患者禁用。
3 α-糖苷酶抑制劑
主要有阿卡波糖、米格列醇, 其作用機制為抑制腸絨毛中普通糖苷酶活性, 從而延緩腸道中碳水化合物的吸收, 而達到降低餐后血糖的作用, 此外還有增加胰島素敏感性, 降低外周胰島素抵抗的作用。主要適用于2型糖尿病患者, 肥胖者更優, 其不良反應主要為胃腸道反應, 如胃腸道脹氣、腹脹、腹瀉等。
4 FDA批準的新型抗糖尿病藥
4.1 胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動劑
主要有艾塞那肽 (Exenatide) 、利拉魯肽 (Liraglutide) , 利拉魯肽自2010年1月由FDA批準上市, 2011年6月正式進入中國市場。其作用機制為以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素 (insulin) , 主要通過以下幾方面發揮降糖作用:①GLP-1通過G蛋白激活腺昔酸環化酶 (AC) , 使c AMP水平升高, 促進胰島素的合成和分泌, 并可刺激胰島β細胞的增殖和分化并抑制凋亡[4]。作用于胰島細胞, 抑制胰高血糖素的釋放, 作用于胰島δ細胞, 促進生長抑素的分泌, 而生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。②GLP-1作用于大腦/自主神經系統, 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌, 延緩胃內容物排空, 使人產生飽脹感和食欲下降[5]。
目前的醫學研究顯示該類藥物可使胰島素分泌增加、降低胰高血糖素水平, 從而降低血糖, 其不良反應主要是胃腸道反應。目前GLP-1作為研究熱點, 有大量研究報道:有研究顯示GLP-1可降低血壓、改善質代謝紊亂和內皮/心肌功能, 有可能改善心血管疾病的預后[6];有數據顯示了GLP-1的神經保護/神經營養功能, 或許有可能停止/或逆轉中樞神經系統疾病如阿爾茨海默病 (Alzheimer, disease) 、的神經退行性疾病[7];有研究顯示GLP-1可抑制人乳腺癌細胞 (MCF-7) 的增殖, 從而抑制乳腺癌的發展[8]。2011年6月FDA警告醫療專業人員應嚴密監測接受利拉魯注射劑 (Victoza, 諾和諾德) 治療的糖尿病患者甲狀腺C細胞腫瘤與急性胰腺炎的情況, 有數據顯示在小鼠上利拉魯肽可引起劑量依賴性與療程依賴性胸腺C細胞腫瘤[9]。由于人體的GLP-1受體數遠少于小鼠, 因此臨床試驗結果似乎難以回答藥物是否增加了罹患該癌癥的風險, 還需要進行至少5年的流行病學研究以評價低血糖癥、胰腺炎及過敏反應風險以外的甲狀腺及其它癌癥風險。
4.2 二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制劑
目前臨床上主要有五種DPP-4抑制劑:Linagliptin、Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin及Alogliptin。DPP-4抑制劑1966年被發現, 到1995年才發現其降血糖作用。其作用機理主要通過抑制DPP-4, 繼而阻斷GLP-1的降解, 進而增加的GLP-1和GIP水平, 增加胰島素分泌, 降低胰高血糖素分泌, 具有呈葡萄糖濃度依賴性的β和α細胞“雙調節”作用, 也可在有效降低高血糖的同時減少低血糖的發生, 而且還減少血糖波動, 平穩有效地控制血糖[10]。
目前對DPP-4的研究存在爭執, 在Elashoff11及其同事于2011年7月發表服用西格列汀的患者胰腺炎和胰腺癌發生率顯著增加的論文之后, Matteo Monami12 (意大利佛羅倫薩大學) 博士提交了DPP-4抑制劑癌癥結局的薈萃分析結果。研究發現, 所有惡性腫瘤的比值比為1.020 (95%CI 0.742-1.402, p=0.904) 。Mannucci認為這一薈萃分析清楚地表明, DPP-4抑制劑的短期和中期心血管安全性是完全令人放心。
大部分DPP-4抑制劑的藥代學特點都是從腎臟排出, 利拉利汀 (Linagliptin) 是2011年5月FDA批準的新藥, 是唯一一個不經過腎臟, 而是通過膽腸來代謝的, 因此, 腎透析的病人都可以用, 適用于腎功能不好的DM患者。
4.3 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 (SGLT-2) 抑制劑
Canagliflozin是一種新的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (SGLT-2) 抑制劑藥物, 也是首個獲得FDA批準的SGLT-2抑制劑類藥物, 并于2013年3月由FDA批準上市。主要通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收, 增加葡萄糖排泄, 進而降低糖尿病患者已升高的血糖水平。
有薈萃分析評價了Canagliflozin的安全性和有效性, 臨床試驗結果顯示canagliflozin可改善2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖水平[13]。常見的不良反應有陰道真菌感染 (外陰陰道念珠菌病) 及尿路感染[14]。由于Canagliflozin與利尿作用相關, 故該藥可造成血容量降低, 進而引起直立性或體位性低血壓, 頭暈、昏厥等癥狀。Canagliflozin不宜用于1型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒患者、嚴重腎損傷、終末期腎臟病患者或透析患者。
4.4 近年提出的其他新型降糖藥
如葡萄糖酸酶激動劑, 膽汁酸螯合劑 (考來維綸) 、多巴胺-2受體激動劑、11-β-羥化類固醇脫氫酶-1 (11-β-HSD-1) 等, 都發現可改善糖代謝紊亂, 降低血糖水平, 但尚需要更多的臨床研究和分析來證明其臨床療效及長遠期安全性。
隨著各種研究的不斷深入和臨床試驗的不斷完善, 越來越多的降糖新藥進入醫藥市場, 醫師在個體化治療和聯合用藥的同時, 還需要注意該類藥物的長期安全性及不良反應。在實現其治療潛能之前, 仍需要深入研究其作用機制, 并就其安全性和有效性進行長期的臨床觀察和Meta分析。
摘要：目前, 我國糖尿病患者的患病率和死亡率迅速增加, 約占全球的1/4, 糖尿病藥物臨床治療顯得尤為重要。文章對近幾年的中外治療指南、文獻報道進行了歸納總結, 從藥物的種類、作用機制、降糖作用、適應癥、不良反應等方面對市場上降糖藥進行闡述, 尤其對近幾年降糖新藥的研究進展做了詳細闡述, 作為目前臨床醫師指導糖尿病用藥的參考。
關鍵詞：糖尿病藥物,GLP-1受體激動劑,DPP-4抑制劑,SGLT-2抑制劑
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