中藥新藥范文第1篇
1、資料項目---1
藥品名稱：包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音，并注明其化學結構式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應當說明命名依據。
國家藥品監督管理局頒布的藥品命名原則: 藥物名稱的制訂建議遵循IUPAC規則。藥物的通用名稱 藥物的英文通用名稱應盡可能地參照國際非專利藥名(INN);對INN 未報道的藥品，可采用其他合適的英文名稱，但對結構與已報道或已上市的藥品結構屬同類藥物，通用名稱(后綴)應基本一致。中文通用名稱應與中國藥典委員會已制訂并頒布的名稱一致，對尚未制訂、頒布通用名的藥物，應由國家藥典委員會進行核定。
通用名須采用國家批準的法定名稱。如該藥品屬《中華人民共和國藥典2000年版》(以下簡稱“藥典”)收載的品種，其通用名、漢語拼音及英文名必須與藥典一致;非藥典收載的品種，其通用名須采用《中國藥品通用名稱》(藥典委員會編，化學工業出版社出版，1997)所規定的名稱;其劑型名稱應與藥典的一致。 2 資料項目--2 證明性文件：
(1)申請人合法登記證明文件、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。申請新藥生產時應當提供樣品制備車間的《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。
(2)申請的藥物或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。
通過中華人民共和國國家知識產權局網站專利查詢系統查詢,獲知所研究藥品專利知識產權方面信息,相關專利申請或授權信息,以及根據該藥處方,工藝的新穎性和創新性是否存在申請相關專利的可能性,進而對可能導致知識糾紛問題的保證. (3)麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品研制立項批復文件復印件。
(4)申請新藥生產時應當提供《藥物臨床研究批件》復印件。
(5)直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。
3、資料項目--3 立題目的與依據：
包括國內外有關該品研發、上市銷售現狀及相關文獻資料或者生產、使用情況的綜述。 主要內容包括: 1 國內外相關疾病發展現狀,相關藥物及同類藥物治療研究現狀,所研究的藥物所處的研究應用水平,特點,繼續研究應用的意義.說明研究的必要性和社會效益. 2 藥物發現發展的歷史和過程簡介,藥理,毒理,藥物代謝資料數據,國內外生產及臨床應用等.
4、資料項目--4 對研究結果的總結及評價：包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報品種進行綜合評價。 主要內容包括: 選題目的,依據,研究意義,社會和經濟效益,處方和工藝設計研究過程進行簡述,并對處方和工藝進行總體評價,給出處方和工藝的可行性評價結論. 簡述質量研究內容,方法的來源和可行性,數據處理結果,質量標準研究水平和評價. 根據新藥研究指導原則和研究制訂的質量標準對藥品進行穩定性研究的結論,并說明藥品包裝能夠保證藥品穩定性的程度. 從安全性試驗,藥效學試驗或文獻資料,給出藥品安全性和有效性保證的結論.
5、資料項目--5 藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內容的起草說明，相關最新文獻或原發明廠商最新版的正式說明書原文及中文譯文。
(一)化學藥品說明書格式
××××說明書
【藥品名稱】
通用名： 曾用名： 商品名： 英文名： 漢語拼音：
本品主要成分及其化學名稱為：
其結構式為：(注：復方制劑應寫為：“本品為復方制劑，其組分為：”) 【性狀】 【藥理毒理】 【藥代動力學】 【適應癥】 【用法用量】 【不良反應】 【禁忌癥】 【注意事項】
【孕婦及哺乳期婦女用藥】 【兒童用藥】 【老年患者用藥】 【藥物相互作用】 【藥物過量】 【規格】 【貯藏】 【包裝】 【有效期】 【批準文號】 【生產企業】
企業名稱： 地 址： 郵政編碼： 電話號碼： 傳真號碼： 總體要求
一、說明書應按不同劑型編寫;“×××說明書”的“×××”須與通用名一致，且包括鹽類和劑型名稱。
二、“化學藥品說明書格式”中所列【藥品名稱】、【性狀】、【適應癥】、【用法用量】、【規格】、【貯藏】、【有效期】項的內容均應按各品種的國家藥品標準書寫?！九鷾饰奶枴?、【生產企業】項的內容按批準的內容書寫。
三、關于【藥理毒理】、【藥代動力學】、【適應癥】、【用法用量】、【不良反應】、【禁忌癥】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物相互作用】和【藥物過量】等項的內容，應在既往國家藥品監督管理部門已批準國內生產或進口的使用說明書的基礎上，參照原開發廠的使用說明書書寫，并參考《中華人民共和國藥典2000年版二部臨床用藥須知》(國家藥典委員會編，化學工業出版社出版，以下簡稱“臨床用藥須知”)、《新編藥物學》、PDR(PHYSICIANS DESK REFERENCE)及有關該品不良反應報道、該品藥物相互作用的研究資料，對上述項目進一步充實完善。
四、“化學藥品說明書格式”中所列【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【藥物相互作用】兩項不可缺少，應如實填寫，如缺乏可靠的實驗或文獻依據，應注明“尚不明確”。
【藥理毒理】、【藥代動力學】、【不良反應】、【禁忌癥】、【注意事項】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物
過量】項可按該藥品的實際情況客觀、科學地書寫，其中有些項目若缺乏可靠的實驗或文獻依據，
6、資料項目--8 處方工藝的研究資料：包括工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件(溫度、壓力、時間、催化劑等)和操作步驟、精制方法及主要理化常數，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或夾雜的雜質或其他中間產物。 A 劑型選擇
1、藥物的理化性質和生物學特性。
藥物的理化性質和生物學特性可以為劑型的選擇提供指導，例如對于在胃液中不穩定的藥物，一般不宜開發為胃溶制劑。一些頭孢類的抗生素穩定性差，藥物宜在固態下貯藏，在溶液狀態下快速降解或產生高分子聚合物，臨床使用會引發安全性方面的問題，因而不適宜開發注射液、輸液等溶液劑型。
2、臨床治療的需要。
對于出血、休克、中毒等急救治療用藥，通常宜選擇注射劑型，如心律失常搶救用藥要求用藥劑量個體化，并在限定時間內靜脈注射給藥，以保證在安全的前提下盡快達到有效血藥濃度，同時密切監測用藥過程，搶救時一般采用高濃度的藥物靜脈推注或微量泵推注給藥，一般情況下，不宜開發大容量注射液。
3、臨床用藥的順應性。
開發緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數，平穩血藥濃度，減小毒副作用，提高患者的順應性。對于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優點。
劑型選擇還要充分考慮制劑工業化生產的可行性及難易性。
另外，一些藥物(如抗生素)在劑型選擇時應考慮到盡量延長藥物臨床應用的生命周期。 B 處方研究
處方研究包括對處方組成(原料藥、輔料)考察、處方設計、處方篩選和優化等工作。處方研究與制劑質量研究、穩定性實驗和臨床安全性、有效性評價緊密關聯。處方研究過程同時也是對影響制劑質量、有效性的有關理化性質(如原料藥粒度、晶型)的研究過程，研究結果為制劑質量標準的設定及評估提供了參考和依據，如標準中是否需要增加這些項目檢查及限度的設定。同時，制劑研究也為藥品生產過程相關指標波動范圍的設定提供了參考。因此，處方研究中需要注意實驗數據的積累和分析。
(一)、原料藥
原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供有益的信息和參考。
1、理化性質
原料藥某些理化性質可能對制劑性能及制劑生產造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH、pKa、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數、溶劑化/或水合狀態等，以及原料藥在固態和/或溶液狀態下在光、熱、濕、氧等條件下穩定性情況。因此，建議根據劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化參數之一。原料藥粒度可能影響藥物的溶解性能、溶液的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響;如果可能存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑溶出度的影響。
如果研究結果證明某些參數變異大，而這些參數對保證制劑質量非常重要，這些情況下，需要注意對原料藥質控標準進行完善，增加這些參數的檢查并規定限度。對于影響制劑生物利用度的關鍵參數(如粒度、晶型)，其限度的制訂尚需要依據臨床研究結果。
2、生物學性質
原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環境下的穩定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質對制劑研究有重要指導作用。如藥代動力學研究結果提示藥物口服生物利用度極差，開發片劑、膠囊劑等劑型是不適宜的，可考慮選擇注射劑型。而緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數等均有一定要求，研發中需要特別注意。
3、相容性研究
相容性研究包括藥物—輔料相容性研究及藥物—藥物相容性研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。藥物—藥物相容性研究主要是在復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方
法進行，分別在強光(4500±500Lux)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90±5%)的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質等放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥分別做平行對照實驗。
(二)、輔料
1、輔料選擇的一般原則
輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料選擇可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行，所用輔料不應與主藥發生不良相互作用，并需要考慮輔料對制劑含量測定及有關物質檢查可能產生的影響。生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。
2、相容性研究
藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥物研發者可以通過前期調研，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的(如填充劑等)，可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的(如潤滑劑等)，則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法，分別在強光(4500±500Lux)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度90±5%)的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。
對于已有資料顯示藥物與輔料間存在物理或化學不相容作用的，而處方中卻使用了這些輔料，需要用詳實的實驗數據證明處方的合理性。例如，如果穩定性實驗數據可以證明在相容性研究中發現的物理/化學變化在制劑穩定性研究中并未觀察到，且在相容性研究中這種不相容作用形成的雜質在穩定性研究中也并未檢出等。
3、輔料的理化性質及合理用量范圍
輔料理化性質的變化可能影響制劑的質量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動性、水分、pH等。制劑研究中對輔料產生的這種影響往往容易忽視。例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產生影響;而對于緩釋、控釋制劑中使用的控制藥物釋放的高分子材料，其分子量、粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質量的輔料的理化性質，如果研究證實這些參數對保證制劑質量非常重要，需要注意制訂或完善相應的質控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質量的穩定。
了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據。藥物研發者可以通過檢索國外(如FDA)相關數據庫及國內有關信息資源，了解所考察的輔料在已上市藥品中的合理使用情況。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑下的安全性。
(三)、處方設計
處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據劑型的特點及臨床應用的需要，設計幾種基本合理的處方，開展后續的研究工作。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。但對于水難溶性藥物而言，可能需要考慮使用助溶劑以改善藥物的溶出，提高生物利用度。對于某些穩定性差的藥物，處方中可能需要使用抗氧劑、金屬絡合劑等。
(四)、處方篩選和優化
如在研制劑系國內外已生產并在臨床上使用的品種，而采用的處方與已有品種的主藥、輔料種類、規格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為處方參考依據。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。若只有輔料種類相同，而用量、規格、執行標準不同，則需要進行處方篩選和優化。
制劑處方篩選和優化主要包括制劑基本性能評價、穩定性評價及臨床研究評價三部分。經制劑基本性能及穩定性評價初步確定的處方，為后續相關體內外研究提供了基礎。但是，制劑處方的合理性最終需要根據臨床研究(生物等效性研究、藥代動力學研究等)結果進行判定。對研究過程中發現的對制劑質量、穩定性、療效產生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標，要注意進行控制，以保證產品質量和療效。
1、制劑基本性能評價
宜根據劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑內在質量和穩定性的關鍵項目，進行制劑的基本性能考察?？刹捎媒浀涞谋容^法，分別研究不同處方對制劑質量的影響。例如，對液體制劑或半固體制劑的PH考察，可以設計不同PH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質量的變化，以評價PH對處方質量及穩定性的影響，初步確定處方的合理PH范圍。同時，也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和優化。上述研究應盡可能揭示對藥品處方有顯著性影響或無顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型，輔料的流動性、分子量，處方的PH等。
對某些制劑的特殊性尚需要通過詳實的研究證明其合理性。以帶有刻痕的可分割片劑為例，需要首先了解臨床數據是否可以證明分割后劑量臨床治療的合理性，在此基礎上，需要對分割后片劑的藥物均勻性進行檢查，對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較。
2、穩定性評價
對制劑基本項目考察合格的樣品，宜選擇兩種以上處方樣品進行影響因素考察，具體試驗方法可參照藥物穩定性指導原則進行。根據外觀、PH、藥物釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。
上述影響因素實驗僅是對制劑處方的一種簡單篩選，尚不能全面代表所選處方的穩定性情況。該處方產品需要繼續進行加速實驗及長期留樣穩定性研究，根據最終穩定性實驗結果對處方進行評價。
對于制劑給藥時擬使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的(如靜脈注射用粉針和小針)的，還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍性進行研究，主要考察制劑的物理及化學穩定性(如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質增加等)，考察項目的設置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩定性實驗有關指導原則進行。上述研究結果為藥品的正確使用提供了指導，根據研究結果可在藥品說明書中明確哪些稀釋液可以與藥品配伍，哪些不得與藥品配伍。
對于溶液劑而言，處方研究中需要注意的一個問題是比較藥物的溶解度及在制劑中的濃度，如果溶液中藥物濃度接近飽和，在溫度下降等情況下藥物可能析出結晶，需要研究在低溫或凍融情況下處方的穩定性情況。
3、臨床評價
藥物研發者最終需要根據臨床研究結果，對處方做出最終評價。臨床研究也是制劑處方篩選和優化的重要環節。例如，對于水難溶性藥物口服固體制劑而言，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方藥物粒度范圍的最終確定主要是依據有關臨床研究的結果。而對于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據。
當然，處方研究中需密切注意臨床前(動物試驗)信息的采集和分析。在植入劑、透皮貼劑等制劑處方研究工作中，動物試驗結果是進行處方篩選和評價的重要指標。
(五)、處方的確定
藥物研發者通過處方篩選及工藝研究確定了制劑基本處方，該制劑在完成有關臨床研究和主要穩定性試驗后，藥物研發者可能根據研究結果對制劑處方進行調整，同時對制劑生產工藝也需進行相應的變動。
藥物研發者需要詳細說明處方調整的情況，并通過詳實的研究結果證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究(如溶出曲線比較)和穩定性考察等，必要時需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。
五、制備工藝研究
制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。
(一)、工藝設計
可根據劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的制備工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象，且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發生改變。對于原料藥遇濕、熱不穩定的，在注意對生產環境溫度和濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響，如采用干法壓片工藝。工藝設計還需充分考慮與工業化生產的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產設備在工業化生產中的可行性，盡量避免制劑研發與生產過程的嚴重脫節。
(二)、工藝研究
1、工藝研究和過程控制
建議首先考察工藝各主要環節對產品質量的影響，可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據工藝各環節考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質量的關鍵環節。如對普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對片劑質量產生較大的影響。對于脂質體等新劑型，由于采用了新的生產工藝和生產技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。
在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環節的研究?？梢愿鶕┬图八幬锾攸c選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環節中工藝條件、操作參數、設備型號等改變對制劑質量的影響。根據研究結果，對制備過程中關鍵環節建立控制指標，這是保證制劑生產和藥品質量穩定的重要方法，也是工藝放大及向工業化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型特點及生產工藝進行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內容。指標的波動范圍可根據研究結果初步確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷進行修訂，根據工藝放大和工業化生產有關數據最終確定合理的限度。
2、工藝重現性研究
研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩定性，保證穩定性實驗及臨床研究中產品質量的穩定。一般至少需要對連續三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產過程，如工藝條件、工藝參數、生產設備型號等。
3、研究數據的匯總和積累
制備工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的判讀與分析，對發現制劑生產的關鍵環節，建立相應的控制指標，保證制劑生產重現性及藥品質量的穩定有重要意義。這些數據為制備工藝放大和工業化生產提供了參考與借鑒。
工藝研究數據主要包括以下方面：1)使用的原輔料情況(如供貨來源、規格、質量標準等)。2)各生產環節操作步驟及工藝參數。3)重要生產過程的控制指標及范圍。4)生產設備的種類和型號。5)生產規模。6)成品檢驗報告。
(三)、工藝放大
制備工藝放大是工藝研究的重要內容和必要階段，為實驗室研究和工業化生產搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業化生產的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優化的過程。由于實驗室制劑研制設備、操作條件等與工業化生產可能無法一致，實驗室建立的制備工藝在工業化生產中常常會遇到問題，這是目前國內制劑研發和生產中經常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。即使對于普通膠囊劑而言，工藝放大時也可能會遇到問題，如工業化生產采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適應工業化生產的需要，引起致重量差異變大。對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。
研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的重點環節，進一步優化工藝條件;二是確定適合工業化生產的設備和生產方法，保證工藝放大后產品質量保持穩定。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累。這樣，可以很容易發現前期研究建立的制劑生產工藝與工業化生產工藝之間的差別，包括生產設備方面(設計原理及操作原理)存在的差別。通過對這些差別進行分析，如可能對制劑性能產生影響，則需要考慮進行進一步研究。 C、包裝材料的選擇
藥品的包裝材料、容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料(以下簡稱內包裝)和外包裝。內包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質量的穩定。外包裝一般主要起方便運輸和物理防護的作用。
包裝材料對保證藥品質量穩定發揮作用，包裝材料的選擇注意考慮以下方面：1)包裝材料需有助于保證制劑質量在一定時間內保持穩定。對于光照或高濕條件下不穩定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2)包裝材料需和制劑有良好的相容性，不與制劑發生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現藥物吸附于內包裝表面，或內包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題，對這些制劑包裝材料的選擇必要時需進行詳細的研究。由于塑料類包裝材料生產過程中添加的增塑劑在血漿、乳劑中比在水溶液中更容易浸出，血漿制品、乳劑采用這些包裝材料時需要詳實的研究資料的支持。3)與制劑生產工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足熱壓滅菌、射線滅菌等工藝的需要。4)對于包含定量給藥裝置的內包裝，需要保證定量給藥的準確性和重現性。
內包裝需從已符合國家藥用包裝材料標準，并獲得注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據，并通過加速試驗和長期留
樣試驗對藥品和內包裝相容性進一步進行考察。
在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，需要進行藥品與內包裝相容性的考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除進行穩定性實驗需要進行項目外，還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對輸液及凝膠劑等溶液劑或半固體制劑，需注意考察容器的水蒸汽的透過作用。對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。上述研究結果為制劑包裝材料的選擇提供了依據，同時也為藥品質量標準中是否增加特殊的檢查項目提供參考。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結果顯示包材中可浸出物含量低于公認的安全范圍，且長期穩定性實驗結果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對制劑中可浸出物的檢查和控制。
7、資料項目--10 質量研究工作的試驗資料及文獻資料：
(一)、原料藥質量研究的一般內容
原料藥的質量研究應在確證化學結構或組份的基礎上進行。原料藥的一般研究項目包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。
1、性狀
1.1 外觀、色澤、臭、味、結晶性等
外觀、色澤、臭、味，結晶性等為藥物的一般性狀，應予以考察，并應注意在貯存期內是否發生變化，如有變化，應如實描述，如遇光變色、易吸濕、風化、揮發等情況。 1.2 溶解度
通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇?與該藥物溶解特性密切相關的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等)中的溶解度。 1.3 熔點或熔距
熔點或熔距是已知結構的化學原料藥的重要物理常數之一，熔點或熔距數據是鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態的原料藥應考察其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結晶性原料藥一般應有明確的熔點，對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應同時采用熱分析方法進行比較研究。 1.4 旋光度或比旋度
旋光度或比旋度是反映具光學活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應考察其旋光性質(采用不同的溶劑)，并測定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系數
化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數，是該化合物的物理常數之一，也是原料藥質量研究的一個重要項目。藥物的吸收系數應至少用五臺不同型號的儀器，按照規范的方法測定，并對結果進行統計處理。
2、鑒別
原料藥的鑒別試驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復性好，操作簡便的方法，常用的方法有化學反應法、色譜法和光譜法。 2.1 化學反應法
化學反應法的主要原理是選擇功能團專屬的化學反應進行鑒別。包括顯色反應、沉淀反應、鹽類的離子反應等。 2.2 色譜法
色譜法主要包括氣相色譜法(Gas Chromatography. GC)、高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography. HPLC)和薄層色譜法(Thin Layer Chromatography. TLC)等?？刹捎肎C法、HPLC 法的保留時間及TLC法的比移值(Rf)及顏色等進行鑒別。 2.3 光譜法
的光譜法有紅外吸收光譜法(Infrared Spectroscopy. IR)和紫外-可見吸收光譜法(Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV)。紫外法應規定在指定溶劑中的最大吸收波長，必要時，規定最小吸收波長;或規定幾個最大吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。
3、檢查
檢查項目通常應考慮安全性、有效性和純度三個方面的內容。藥品按既定的工藝生產和正常貯藏過程中可能產生需要控制的雜質，包括工藝雜質、降解產物、異構體和殘留溶劑等，因此要進行質量研究，并結合實際制訂出能真實反映藥品質量的雜質控制項目，以保證藥品的安全有效。 3.1 一般雜質
一般雜質檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等。對一般雜質，試制產品在檢驗時應配制不同濃度系列的對照液，考察多批數據，確定所含雜質的范圍。 3.2 有關物質
有關物質主要是在生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，以及貯藏過程中的降解產物等。有關物質研究是藥品質量研究中關鍵性的項目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標。對藥品的純度要求，應基于安全性和生產實際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物，但對有毒雜質則應嚴格控制。毒性雜質的確認主要依據安全性試驗資料或文獻資料。與已知毒性雜質結構相似的雜質，亦被認為是毒性雜質。 3.3 有機溶劑殘留
由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環境等特性，而且有機溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應對生產工藝中使用的有機溶劑在藥品中的殘留量進行研究。具體內容可參閱“化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則”。 3.4 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度
溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質量控制的重要指標，通常應作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。 3.5 干燥失重和水分
此二項為原料藥常規的檢查項目。含結晶水的藥物通常測定水分，再結合其他試驗研究確定所含結晶水的數目。質量研究中一般應同時進行干燥失重檢查和水分測定，并將二者的測定結果進行比較。 3.6 異構體
異構體包括順反異構體和光學異構體等。由于不同的異構體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產生相反的藥理活性，因此，須作不同異構體的檢查。具有順、反異構現象的原料藥應檢查其異構體。單一光學活性的藥物應檢查其光學異構體，如對映體雜質檢查。 3.7 其他
根據研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發生的變化，有針對性地設置檢查研究項目。如聚合物藥物檢查平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤?無菌粉末直接分裝)，必要時檢查異常毒性、細菌內毒素或熱原、降壓物質、無菌等。
4、含量(效價)測定
凡用理化方法測定藥品含量的稱為“含量測定”，凡以生物學方法或酶化學方法測定藥品效價的稱為“效價測定”?；瘜W原料藥的含量(效價)測定是評價藥品質量的主要指標之一，應選擇適當的方法對原料藥的含量(效價)進行研究。
(二)、制劑質量研究的一般內容
藥物制劑的質量研究，通常應結合制劑的處方工藝研究進行。質量研究的內容應結合不同劑型的質量要求確定，與原料藥相似，制劑的研究項目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。
1、性狀：制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應描述是什么顏色的壓制片或包衣片(包薄膜衣或糖衣)，除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片(長條形，橢圓形，三角形等);片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應描述。硬膠囊劑應描述內容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體(水溶液)，但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對顏色的描述，另外還應考察貯藏過程中性狀是否有變化。
2、鑒別：通常采用靈敏度較高，專屬性較強，操作較簡便，不受輔料干擾的方法對制劑進行鑒別。鑒別試驗一般至少采用2 種以上不同類的方法，如化學法和HPLC 法等。必要時對異構體藥物要有專屬性強的鑒別試驗。
3、檢查：各種制劑需進行的檢查項目，除應符合相應的制劑通則中的共性規定(具體內容請參照現行版《中華人民共和國藥典》附錄中制劑通則的規定)外，還應根據其特性、工藝及穩定性考察結果，制訂其他的檢查項目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應進行溶出度、雜質(或已知雜質)等檢查;緩控釋制
劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應進行釋放度檢查;小劑量制劑(主藥含量低)應進行含量均勻度檢查;注射劑應進行pH 值、顏色(或溶液的顏色)、雜質(或已知雜質)檢查，注射用粉末或凍干品還要檢查干燥失重或水分，大輸液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對未列入藥典制劑通則的部分檢查項目做一些說明。 3.1 含量均勻度：含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片(個)含量偏離標示量的程度。以下制劑一般應進行含量均勻度檢查：(1)片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，規格小于10mg(含10mg)的品種或主藥含量小于每片(個)重量5%的品種。(2)其它制劑，標示量小于2mg 或主藥含量小于每個重量2%的品種。復方制劑應對符合上述條件的組分進行含量均勻度檢查。對于藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個)標示量不大于25mg 者，也應檢查含量均勻度。
3.2 溶出度：溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。它是評價藥品制劑質量的一個內在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。溶出度檢查應測定樣品的溶出曲線和溶出均一性。以下品種的口服固體制劑一般應進行溶出度檢查：(1)在水中難溶的藥物。(2)因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩定的，以及治療量與中毒量接近的品種(包括易溶性藥品);對后一種情況應控制兩點溶出量。(3)對易溶于水的藥物，在質量研究中亦應考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質量標準。
3.3 釋放度：釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規定的溶劑中釋放的速度和程度。緩釋、控釋制劑，腸溶制劑，透皮貼劑在質量研究中均應進行釋放度檢查。通常應測定釋放曲線和釋放度均一性，并對釋藥模式(零級、一級、Higuchi 方程等)進行分析。
3.4 雜質：制劑在工藝過程與貯藏過程中均應對雜質進行考察。雜質的含義與原料藥相同，但制劑中雜質的考察重點是降解產物。
3.5 脆碎度：脆碎度是用于檢查非包衣片的脆碎情況及其他物理強度的，如壓碎強度等。非包衣片、包衣片的片芯應進行此項考察。
3.6 pH 值：pH 值是注射劑必須檢查的項目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應進行pH 值的檢查。 3.7 異常毒性、升壓物質、降壓物質：必要時注射劑要進行異常毒性、升壓物質、降壓物質的檢查。 3.8 有機溶劑殘留：制劑工藝中若使用了有毒的有機溶劑，應進行有機溶劑殘留量的檢查。
3.9 其他：靜脈注射劑，若處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩定劑和增溶劑等;眼用制劑處方中加有防腐劑等;口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入影響產品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量研究。
4、含量(效價)測定：通常應采用專屬、準確的方法對藥物制劑的含量(效價)進行測定。
8、資料項目--11 藥品標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品：質量標準應當符合《中國藥典》現行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現行版《中國藥典》收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數、純度、含量及其測定方法和數據。 藥品標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。
9、資料項目--12 樣品的檢驗報告書：指申報樣品的自檢報告。臨床研究前報送資料時提供至少1批樣品的自檢報告，完成臨床研究后報送資料時提供連續3批樣品的自檢報告。
10、資料項目--14 藥物穩定性研究的試驗資料：
(一)樣品的批次和規模
一般地，影響因素試驗采用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。
穩定性研究應采用一定規模生產的樣品，以能夠代表規模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致;藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規模一致。
穩定性研究中，原料藥的供試品量應滿足其制劑穩定性試驗所要求的用量?？诜腆w制劑如片劑、膠囊應為10000個制劑單位左右。大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等)每批中試規模的數量至少應為各項試驗所需總量
的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，視具體情況而定。
(二)包裝及放置條件 穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。藥物制劑應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝，在加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。穩定性研究中所用設備應能較好地對各項試驗條件的要求的環境參數進行控制和監測。
(三)考察時間點 由于穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化?？疾鞎r間點應基于對藥品的理化性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。
(四)考察項目 穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體品種的考察項目設置應結合藥品的特性進行。
(五)顯著變化
穩定性研究中如樣品發生了顯著變化，則試驗應中止。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：
1、性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等變化超出標準規定。
2、含量測定超出標準規定。
3、有關物質，如降解產物、異構體的變化等超出標準規定。
4、結晶水發生變化。
一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括：
1、含量測定中發生5%的變化;或者不能達到生物學或者免疫學檢測過程的效價指標。
2、藥品的任何一個降解產物超出標準規定。
3、性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等)超出標準規定。
4、pH值超出標準規定;
5、制劑溶出度或釋放度超出標準規定。
(六)分析方法
評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準確性、靈敏度、重現性等。
三、穩定性研究的試驗方法
根據研究目的和條件的不同，穩定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗等。
(一)影響因素試驗 影響因素試驗是在劇烈條件下進行的，目的是了解影響穩定性的因素及可能的降解途徑和降解產物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據，還可為分析方法的選擇提供依據。
影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。一般將原料藥供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。對于制劑產品，一般采用除去內包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。如試驗結果不明確，應加試兩個批號的樣品。
對于某些制劑，如軟膏、注射液，應提供低溫條件下的試驗數據(如注射劑的凍融試驗)，以確保在低溫條件下的穩定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用粉針劑、溶液片劑等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。
1.1高溫試驗
供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發生顯著變化(如制劑含量下降5%)，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。
1.2高濕試驗
供試品置恒濕密閉容器中，于25℃、RH90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上，則應在25℃、RH75±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。
恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液(15.5-60℃，RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃，RH92.5%)。
1.3光照試驗
供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。
以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計試驗，探討pH值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩定性的影響。
(二)加速試驗
加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察，并初步預測樣品在規定的貯存條件下長時間內的穩定性。
加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下，進行6個月試驗。在試驗期間第0、
1、
2、
3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。
對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。
劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的條件進行試驗。
對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。
(三)長期試驗
長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能更直接地反映藥品穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。
取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗，取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗，取樣時間同上。
(四)藥品上市后的穩定性研究
藥品在注冊階段進行的穩定性研究，一般并不能夠完全代表實際生產產品的穩定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產的產品進行的穩定性考察的結果，是確定上市藥品穩定性的最終依據。
在藥品獲準生產上市后，應采用實際生產規模的藥品繼續進行長期試驗，必要時還應進行加速試驗和影響因素試驗。根據繼續進行的穩定性研究的結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。
藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩定性研究，以考察變更后藥品的穩定性趨勢，并與變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。
四、穩定性研究結果的評價
藥品穩定性的評價是對穩定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩定性信息進行系統的分析和結果判斷。
(一)貯存條件的確定
新藥注冊申請應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果，同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按照規范術語描述。
(二)包裝材料/容器的確定
一般先根據影響因素試驗結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
(三)有效期的確定
藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當的統計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。
中藥新藥范文第2篇
1 儀器與試藥
微型粉碎機 (上海天祥健臺制藥機械有限公司) ;膠體磨 (頂天輕工機械有限公司) ;軟膠囊機 (上海天祥健臺制藥機械有限公司) ;片劑崩解儀 (上海黃海藥檢儀器有限公司) 。
活心軟膠囊干浸膏 (自制) ;大豆油 (藥用級, 西安悅來醫藥科技有限公司) ;石蠟油 (藥用級, 遼寧泉瑞試劑有限公司) ;聚乙二醇 (天津市風船化學試劑科技有限公司) ;蜂蠟 (廣州創博化工有限公司) ;大豆磷脂 (北京美亞斯磷脂有限公司) ;明膠 (山東吉瑞特明膠有限公司司) ) 。。
2 方法與結果
2.1 原料制備
2.1.1 揮發油制備
按處方量稱取獨活、桂心、防風、當歸、芍藥、半夏6味藥材, 采用水蒸氣蒸餾法, 加10倍量水, 不浸泡, 蒸餾提取7h, 分取油層, 收集揮發油, 密封, 置于4℃冰箱保存。
2.1.2 干膏粉制備
(1) 煎煮法提取:按處方比例稱取生葛根、甘草、附子3味藥材, 與提取過揮發油的5種藥材藥渣混合, 加10倍量水, 煎煮1.0h, 提取3次, 收集提取液; (2) 醇沉純化:經粗濾后, 水提液密度為1.10~1.15g/mL, 加乙醇使其含醇量為70%, 醇沉12h, 高速離心, 分離上清液, 得提取物純化液; (3) 反滲透膜濃縮:純化液經微濾、超濾后, 再經反滲透膜濃縮, 壓力控制在0.4MPa以下, 得提取物流浸膏; (4) 真空冷凍干燥:流浸膏置于干燥容器內, 于0℃冷凍過夜, 啟動真空冷凍干燥機, 待儀器達到平衡后, 冷凍干燥機中干燥30h, 收集干膏, 粉碎, 過100目篩, 得干膏粉, 密封, 置于干燥器中室溫保存。
2.2 內容物處方組成研究
2.2.1 稀釋劑
參考軟膠囊生產常用輔料[3,4], 選擇石蠟油、大豆油、PEG400三種稀釋劑進行考察。稀釋劑處方組成及考察結果見表1。結果表明, 選用石蠟油制成的內容物不均勻, 容易分層, 分層后的再分散性差, 穩定性差;PEG400、大豆油作為基質制成的內容物分散性、流動性均比較理想, 由于大豆油價格便宜, 在干燥時穩定性較好, 因此選用大豆油為稀釋劑。
注:“—”表示差, “+”表示好, “++”表示很好, 表2、表3同。
2.2.2 助懸劑、潤濕劑
大豆磷脂是一種常用的乳化劑和濕潤劑, 蜂蠟為優良的助懸劑。在軟膠囊的制備過程中, 兩者配合使用較單獨使用效果好。本實驗以大豆磷脂為濕潤劑、蜂蠟為助懸劑, 考察內容物的流動性、切斷性, 通過沉降容積比測定來衡量其混懸性。結果表明, 大豆磷脂用量為2%, 蜂蠟用量為4%時, 內容物的流動性及穩定性最佳。見表2。
2.2.3 內容物處方組成
綜合以上結果, 浸膏粉 (加揮發油) 中大豆油∶蜂蠟∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04時, 藥液黏稠度適中, 流動性好, 長時間放置不分層, 藥物分布均勻, 穩定性好。結合服藥方案, 最后確定活心軟膠囊 (1 000粒) 的處方組成為浸膏粉 (含揮發油) 330g、大豆油330g、蜂蠟26g、大豆磷脂14g, 規格為0.7g/粒。
2.3 囊材配方設計與篩選
2.3.1 因素水平范圍確定[3,4]
囊材的選用和配比直接關系到膠囊的成型性與美觀性, 其主要包含膠料、增塑劑、水、附加劑四類物質。本文擬采用明膠、甘油、水作為囊材并采用L9 (34) 正交試驗對三者的配比進行優化。
明膠與甘油的比例從4∶1~1∶2范圍均可形成膠皮, 但大于3∶1時膠液黏度大, 流動性差, 膠皮硬度過大;在3∶1~1∶1之間時膠皮硬度比較合適;當甘油與明膠的比例>2時, 膠液比較稀薄, 其膠皮彈性較差, 容易破裂;當甘油與明膠的比例<1時, 明膠浸泡膨脹效果差, 因此1∶2~2∶1的比例較合適。熔膠溫度選擇70℃、75℃、80℃。
2.3.2 嚢材配比關系確定
采用L9 (34) 正交試驗方法, 選擇水與明膠比例、明膠與甘油比例、熔膠溫度作為影響因素, 設計三水平, 以軟膠囊的崩解時間為指標進行考察。稱取明膠適量, 采用80%水浸泡膨脹, 余下的水和甘油加熱至熔膠溫度, 混勻, 向其中加入膨脹的明膠, 攪拌成均勻的混合液, 60℃下靜置, 濾過。囊材制成膠囊, 測定崩解時間, 進行綜合評分, 評分標準:11~20min為81~100分, 21~30min為71~80分, 30~40min為61~70分, 41~50min為51~60分, 51~60min為41~50分, >60min為11~40分, 結果見表3、表4、表5。
由直觀分析可以看出, 三個因素對工藝影響的主次關系為A>B>C。由方差分析結果可以看出, 因素A、B有顯著性差異 (P<0.05) , 因素C無顯著性差異 (P>0.05) , 結合直觀分析和生產實際確定最佳方案為A2B3C1, 即囊材的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶2, 熔膠溫度定為70℃。
2.3.3 軟膠囊冷卻時間和干燥條件考察
由于囊殼含水量較大, 不能直接干燥, 為保證膠囊質量, 必須待冷卻定型后再進行干燥。實驗結果表明, 室溫下在轉籠中冷卻6h, 膠囊定型較好。選擇適宜的干燥條件對保證軟膠囊的質量具有重要意義。本實驗采用轉籠干燥法, 在30℃下, 分別干燥8、10、12、14h后取樣, 考察成品的外觀, 結果表明干燥12h時膠囊外表美觀, 硬度適宜, 崩解時間符合要求。
2.4 軟膠囊制備
本實驗采用壓制法制備軟膠囊, 分散介質選擇大豆油, 以蜂蠟為助懸劑, 大豆磷脂為濕潤劑。將助懸劑、潤濕劑熔融于大豆油后, 加入干膏粉及揮發油, 充分研磨制成黏稠度適中、流動性較好的藥液, 按照明膠∶甘油∶水=2∶1∶2的比例制備囊材, 熔膠溫度選擇70℃, 室溫下壓制成軟膠囊, 制得的軟膠囊于轉籠內冷卻6h, 在30℃下, 干燥12h即得。
2.5 崩解時限檢查
按照以上優化工藝制備3批軟膠囊, 根據《中國藥典》附錄ⅫA崩解時限檢查法測定崩解時限。結果表明3批樣品的平均崩解時限為19min, 均符合《中國藥典》相關規定。
3 討論
“華佗治中風半身不遂神方”的藥效已經過上千年臨床實踐的驗證, 但由于其僅局限于傳統湯劑劑型, 服用量大, 儲存及攜帶不方便, 患者用藥依從性差, 不適應現代用藥需求?？紤]到處方中獨活、桂心、防風、當歸、芍藥、姜半夏六味藥材均含有一定量的揮發油, 故將其制備成軟膠囊, 從而提高其生物利用度, 遮蔽藥物氣味, 防止揮發油揮發, 提高患者用藥依從性。
在軟膠囊制備過程中, 以蜂蠟為助懸劑時必須注意其加入方法。如果將蜂蠟與浸膏粉直接混合, 浸膏粉會較快產生沉積, 起不到助懸作用;如果將所有物料混合后一起加熱, 放冷后, 混合物趨向固態, 基本沒有流動性。只有將蜂蠟與稀釋劑熔融、冷卻后, 才能發揮良好的助懸作用, 并保證良好的流動性[5,6]。
本實驗采用壓制法制備活心軟膠囊, 內容物制備主要以沉降體積比、均勻性和再分散性為考察指標, 以制成穩定性好、分散均勻、具有良好流動性的軟膠囊內容物。以崩解時間為考察指標, 采用正交試驗法對囊材配比進行了優化, 確定了最佳制備工藝。采用優選輔料和工藝制備的活心軟膠囊質量穩定, 符合膠囊劑的要求, 適用于工業化生產。
摘要：目的:優化中藥新藥活心軟膠囊的處方、膠液配比及制備工藝。方法:采用單因素平行試驗對軟膠囊的輔料 (稀釋劑、潤濕劑、助懸劑) 進行篩選, 通過正交試驗對囊殼膠液的配比進行優化。結果:膠囊劑內容物的最佳處方為浸膏粉:大豆油∶蜂蠟∶大豆磷脂=1∶1∶0.08∶0.04;囊殼膠液的配比為明膠∶甘油∶水=2∶1∶2。結論:采用優選輔料和工藝制備的活心軟膠囊質量穩定, 符合膠囊劑的要求, 適用于工業化生產。
關鍵詞：中藥新藥,活心軟膠囊,制備工藝
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中藥新藥范文第3篇
1 國內外中藥新藥研發現狀
目前中藥新藥研發是國際醫藥行業的熱門研究方向,每年國際市場中藥材及其制品(包括保健品等)的交易額超過300億美元,且每年以20%的速度遞增。西歐和日本都是非常重視中草藥研究開發的國家,德國有調查表明:78%的德國婦女服用過草藥,其中半數已學會選用一般植物藥用于自身初級保健。德國瓦格兄弟公司是德國著名的制備植物藥制劑的廠家,1995年其植物藥復方制劑產品已達188種,另外比較知名熱銷的產品如Schwabe公司的銀杏葉制劑“泰波寧”(Tebonine)用于心腦血管病等。日本從1960年起大約用了15年時間完成了漢方藥制劑生產的規范化、標準化過程,使其漢方藥產業蓬勃發展,自1976年開始,有210種以上漢方制劑逐步納入日本的國民健康保險體系,漢方藥最高年產值的1992年,產值突破1 800億日元。
我國的中藥新藥研究開發逐漸走上科學規范化、國際標準化和法制化的軌道。從優質中藥材規范化生產技術體系的建立、中成藥優良品種的現代化、國際化研究、中藥新劑型現代化研究,到生產技術及工藝工程化研究、超微粉碎技術、超臨界二氧化碳萃取技術等中成藥生產技術的研究,以及典型中成藥設備的應用研究等,都已成為中藥研發人員重點研究的方面。
2 中藥開發中應當注意的幾個問題
2.1 創新型一、二類新藥研發
我國目前新藥已取得很高的經濟效益,占整個藥品銷售額10%以上,利潤大約在20%以上。但和高收益不一致的是,我國的中藥新藥研發水平還處于較低階段,偏重于第三類、第四類新藥的多相重復研制,比例高達80%,而一類、二類新藥僅占18%左右,忽視了新藥的創新、基礎研究及科研水平的提高。但我國中藥新藥的發展已受到世界矚目。天津天士力集團有限公司研發的復方丹參滴丸獲得FDA認可,豁免I期臨床實驗,于2007年啟動臨床二期,并于2009年12月,成功完成二期臨床研究,成為我國第一例圓滿完成美國FDA II期臨床實驗確證其安全、有效的中成藥。截至目前我國已有4種中藥在美國申報注冊新藥,如果成功,將改變中藥在美國只能以功能性食品銷售的局面,并為中國藥廠增加每年至少4億美元的銷量。這些歷史性突破,將會鼓勵更多的優勢中藥品種以藥品身份進入歐美主流醫藥市場。
2.2 中藥古方、驗方篩選
我國幅員遼闊,地跨寒、溫、熱三帶,地形復雜,氣候多樣,擁有中醫藥這個巨大的寶庫,歷朝名醫甚多,留下數以萬計的經方,但質量參差不齊。我們應加強研究,正確篩選,留精華棄糟粕,并盡快以知識產權的方式將有價值的處方保護起來。如2006年12月,中藥復方新藥開發國家工程研究中心成立,旨在挖掘傳統古方和臨床驗方、天然藥物篩選等的礎上,采用現代科學技術手段,研發療效突出、劑型合理、具有自主知識產權的中藥復方新藥,為中藥產業的現代化提供支撐。2011年8月,甘肅省衛生廳啟動中醫藥“杏林覓寶”活動,目的就是對民間有價值的古籍古方、單驗方進行挖掘整理、篩選評價和推廣應用。千百年來根據辨證施治、立方遣藥的原則形成的古方、驗方療效確切,成為新藥研發的前提和基礎,是我國的巨大優勢。如陳竺教授等對民間治療淋巴結核等有效的驗方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選,從復方到單味砒霜,又到純三氧化二砷,終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號”注射液,創造了白血病臨床治療的“人間奇跡”[1]。
2.3 中藥復方中有效成分篩析
每一味中藥都是復雜的體系。復方中多種化學成分常共有臨床療效,甚至具有雙向調節作用,很難確定某一化學成分為唯一有效成分,或某一味藥材為唯一有效藥材。為控制中藥制劑質量的穩定性,應以中醫藥理論為指導,按君、臣、佐、使建立復方量效關系,對有效部位中主要藥效物質基礎或主要藥效物質群進行研究,運用現代科學技術對其中一些具有生理活性的主要化學成分,作為有效或指標成分,建立含量測定項目,評價藥物的內在質量,定量監測中藥制劑質量是否達到標準,是否穩定。在復雜的體系中判別出有效成分或有效分子群,這些基礎研究問題的解決,將有利于加快中藥現代化的進程,有利于深入探討中醫藥理論的科學性,有利于以中藥的研究方式來領導世界天然藥物研究的方向。如直接實驗設計技術,以中醫藥傳統理論為出發點,研究對象為確有臨床療效的中藥復方,加以結合中藥學、中藥藥理學等知識,將多種復方中藥物的用量變化作為衡量其作用變化的核心,以直接實驗設計的計算機軟件,以全方藥物為篩選范圍,從中選出具有代表性的實驗點進行相關藥理實驗,在規定的實驗域內隨機模擬取點,結合藥效實驗,經分析、整合、比較、評價等操作,最終確定“最優”復方,實現以較少的實驗組次對有效中藥復方的全方藥物篩選及優化。
2.4 二次開發,尋找先導化合物
在對中藥的徹底研究中,我們繼續進行二次開發,尋找先導化合物,如從菊科植物黃花蒿中分離有效成分青蒿素,是新型結構的抗瘧藥,并進行大量結構改造工作,提高抗瘧效價;從葫蘆科植物瓜蔞中提取天花粉蛋白,其注射液用于終止早期及中期妊娠等;這些用藥引起了廣泛注意,已被國際認可。需要強調的是:從中藥或中藥復方———這個臨床已證明有效的“東西”中去尋找“誰”更有效,要比許多發達國家那樣毫無目的地廣篩發現新藥的概率和機會大很多[3],[4]。
2.5 中藥測試分析方法的現代化保障
作為提高中藥新藥研制水平的基礎保障,測試分析方法的現代化是永恒話題。我國分析檢測中藥及其制劑一直是以TLC、HPLC等為主,這些方法手段提供的參數如Rf值、tR值等都不是絕對的,不能作為標準參數。從目前分析儀器的發展趨勢來看,GC-MS、LC-MS、ICP-MS、ICP-AES等這些聯用技術將會逐漸替代獨立的分離和分析儀器。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術以及近期發展起來的大氣壓離化技術在指紋鑒定的角度遠比色譜優越,容易建立標準譜圖庫;此外,超臨界色譜(SFC)和速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中亦頗為有用[5]。
3 結語
中藥是中華民族獨具特色和擁有國際領先地位的藥物研究領域,我國應加大研究、創新力度,以中醫藥理論和經驗為基礎,采用現代科學技術的方法,走國際化規范道路,讓中藥在現代化生活中放射出璀璨光芒。
摘要：近年來,我國中藥科學技術的發展十分迅速,醫藥經濟也成為國民經濟發展最快的陽光行業之一,對中藥的開發研究已成為現今的緊迫任務之一。分析中藥新藥開發的現狀,重點論述中藥新藥開發中應注意的幾個問題,對中藥新藥開發有一定的指導意義。
關鍵詞：中藥,新藥開發,問題
參考文獻
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[4]王智民.現代中藥的化學研究方法[J].中國中藥雜志,2000,25(2):70.
中藥新藥范文第4篇
據《中國醫藥報》6月30日報道,由哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科主任趙世光教授領銜承擔的科研項目《膠質瘤化療、放療及其增敏研究》取得新突破。課題組在國際上首次發現傳統中藥三氧化二砷(As2O3)可誘導膠質瘤細胞凋亡和細胞周期俘獲;首次發現抑制膠質瘤細胞內熱休克蛋白的表達可顯著增強其對As2O3的敏感性。通過化療新藥開發、化療給藥途徑改進、放化療增敏等多種綜合手段,課題組在臨床中將膠質母細胞瘤病人存活時間由平均12.5個月成果地延長到18個月。上述成果前不久獲得了2010年度教育部科技進步二等獎
中藥新藥范文第5篇
1 新藥注冊審批制度的變化
最初建立藥品審批管理體制是在改革開放之前, 《關于藥政管理的若干規定》有衛生部、化工部、商業部聯合頒布下達, 該規定對新藥的定義、臨床實驗及審批、報批程序以及哪類藥品屬于衛生部審批等給出了明確的定義。同時在1965年, 衛生部和化工部聯合下達了《藥品新產品管理暫行規定》, 但此規定并未貫徹實施。改革開放之后, 市場經濟快速發展, 經濟制度也逐步完善, 我國的醫藥產業也獲得了新的生命力, 藥品生產企業大量出現。在此趨勢下, 藥品生產的準入和新藥審批制度成為了藥品管理制度的重中之重。1978年和1979年國家連續頒布了有關新藥審批管理的條例, 從而更加系統、明確地規定了新藥的相關事項及審批等。但是, 由于新藥審批技術標準和要求并不統一, 各地衛生行政部門在審批新藥時, 所依據的標準并不相同, 某些藥品沒有完善的基礎研究, 科學的臨床試驗方案, 因而沒有辦法做出準確的治療效果和毒副反應, 導致治療效果、質量不穩定的藥品上市;某些藥品的名稱、處方、質量標準不統一, 缺乏缺乏科學的判斷療效標準、統一的質量要求, 使得藥品的品種混亂不堪。
1984年9月20日全國人大常委會頒布了被看作是中國藥品管理制度雛形的《藥品管理法》, 規定了有關新藥的研制的要求。研制新藥必須按照規定向國務院衛生行政部門或者省級衛生行政部門報送研制方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關資料和樣品, 經批準后, 才可進行臨床試驗。新藥由國務院衛生行政部門審批, 生產地方標準的藥品、仿制國家藥品標準的藥品由省級衛生行政部門審批, 生產地方標準的藥品、仿制國家藥品標準的藥品由省級衛生行政部門審批。
1985年衛生部頒布了《新藥審批辦法》, 我國迎來了新藥審批法制化的新階段。該辦法規定, 初審單位為各省級衛生行政部門, 新藥的臨床審批由審計衛生行政部門初審后轉報給衛生部審批, 衛生部統一審批新藥。同時對新藥申請前的臨床試驗和各種有效性、安全性及技術要求做了全面的規定, 是審批程序更為完整, 新藥審批的質量和門檻得到了大幅度的提高。
國家藥品監督管理局 (SFDA) 成立以后, 頒布了《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗規范》等一系列管理法規, 加強了藥品監督管理和依法行政的力度, 既符合我國的國情, 又能很好的與國際接軌。參考了國際的通用做法, 這標志著我國新藥審批制度的創新化和國際化。
2000年以后, 新藥審批管理逐步全面進入法制化、規范化、專業化的進程。2002年修訂后的《藥品管理法》改變了在國家一級審批新藥, 而在省一級審批仿制藥品和保健藥品的規定, 統一變為一級審評, 即除中藥材、中藥飲片及醫院制劑等一些無批準的藥品外, 全部歸在國務院藥品監督管理部門享有藥品的審批權, 國家藥品一級審評中包括各省級藥品監督管理部門對藥品的初審。
2002年12月, 國家藥品監督管理局修訂后的《藥品注冊管理辦法》 (試行) 開始執行。同時廢除了1999年發布的5個行政規章。該《藥品注冊管理辦法》 (試行) 的部分相關調劑規定, 改變過去由申請人送樣檢驗的形式從而保證了藥品注冊申請的真實性。對申報新藥臨床研究、生產的資料的形式審查, 組織對研制、生產情況進行現場考察等由省級藥品監督管理部門執行, 抽取樣品由指定的藥品檢驗所進行檢驗。并且首次提出實行快速審批的規定。其中凡符合規定的未在國內上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑, 未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品, 以及抗艾滋病病毒及用于診斷、預防艾滋病的新藥, 治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥, 治療尚無有效治療手段的疾病的新藥, 都可以申請快速審批。
此后, 2003年, 國家食品藥品監督管理局成立, 對新藥商品名、技術轉讓、監測期等一系列問題作了補充規定。
2 新藥注冊審批制度的變化對新藥研發的影響
我國的《藥品注冊管理辦法》經過4次較大規模的修訂于2007年10月1日正式施行。新辦法針對以往法規中由于制度和機制的不合理使得一些技術規范、從而出現的對水平重復研究、防止過剩、甚至申報弄虛作假等現象進行科學監管, 對我國新藥研發產生較大的影響。新辦法的特點在于加強對于藥品臨床試驗機構、生產現場和研制現場能力真實性的核查, 使得藥品的安全性得到提高;推動了創新藥物的研發, 新辦法改“快速審批”為“特殊審批”, 在不降低標準和不改變程序的前提下, 為創新藥品設置了不同的通道, 建立專用通道、審評人員早期介入、允許修改補充資料、優先審評等制度;提高了創新藥品的標準, 強化了質量保障的力度, 要求通過采用新技術, 提高藥品的安全性, 來加強改變藥品劑型不改變給藥途徑的藥物注冊申請;加強了注冊申請人的責任和義務, 要求申請者負責全部申報資料的真實性、并承擔相應的法律責任。
與此同時政策的實施更對新藥的研發起到了重要的影響。由于臨床報批的時間縮短了, 所以對報批單位的技術水平提出了更高的挑戰。同時新辦法明確鼓勵創新, 使得更多的企業將目光聚焦于創新藥物的研發, 加速了新藥研發的速度, 提高了企業自主能力;為了提高仿制藥品的質量, 新辦法限制了對藥品的仿制, 轉變過去只研制不生產或只生產不研制的生產者與研制者脫離的現象, 從根本上推動了對專利藥的仿制。新辦法要求對所受理藥品注冊申請的臨床前藥物研制情況、臨床試驗情況、申報生產藥學研究情況以及原始記錄的真實性、準確性和完整性進行實地確證, 實現對藥品安全有效的監管, 提高了對藥品安全性、有效性的監管力度。
綜上所述, 幾十年來, 新藥的注冊審批制度發生了巨大變革, 并取得了很大的成效, 對我國醫藥產業的發展起到了巨大的推動作用。新藥注冊審批制度的變革是我國建立起一系列的法規政策, 技術標準, 為我國新藥研究的標準化, 國際化等提供了強大的法規和技術支持。新藥的安全性, 有效性和質量可控性為人民健康提供了保障。由于申報審批新藥的數量逐年增加, 對新藥審批的標準的要求也越來越高, 藥品門檻也不斷提升。新藥種類的不斷增加, 及審批注冊標準的嚴格化使得新藥的發張正逐步與國際接軌。
摘要：藥品作為一種特殊的商品, 對國家的發展和人民的生活健康起到了至關重要的作用。隨著我國市場經濟的發展, 我國新藥的注冊審批制度也在不斷地完善, 逐步與國際接軌, 同時對我國新藥的研發也起到了非常大的影響。
關鍵詞：新藥,審批,注冊
參考文獻
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中藥新藥范文第6篇
重大新藥創制科技重大專項牽頭組織部門
2017年7月
目
錄
一、 研究方向 ....................................................... 3 1. 定向委托課題 ................................................. 3 2. 定向擇優課題 ................................................. 4 2.1. 器官纖維化防治藥物研發 ..................................... 4 2.2. 個性化藥物及其伴隨分子診斷試劑研發 ......................... 4 2.3. 埃博拉等新疫苗及基于新佐劑疫苗研發 ......................... 5 2.4. 基于大數據的中藥新藥研發 ................................... 5 2.5. 中藥先進制藥與信息化技術融合示范研究 ....................... 6 2.6. 示范性新藥臨床評價技術平臺建設 ............................. 6 2.7. 創新藥物非臨床安全性評價研究關鍵技術 ....................... 7 2.8. 新藥創新成果轉移轉化試點示范項目 ........................... 7 3. 公開擇優課題 ................................................. 9 3.1. 重大新藥研發 ............................................... 9 3.2. 臨床亟需藥品研發 ........................................... 9 3.3. 國產藥品國際化相關研究 .................................... 10 3.4. 事后立項事后補助課題 ...................................... 10
二、申報評審方式 .................................................. 11
三、經費支持 ...................................................... 12
四、申報條件和要求 ................................................ 12
五、申報流程 ...................................................... 15
重大新藥創制科技重大專項 2018課題申報指南
“重大新藥創制”科技重大專項(以下簡稱專項)以實際應用和產業發展為導向，其主要目標為針對嚴重危害我國人民健康的10類(種)重大疾病(惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、肺結核、病毒感染性疾病以及其他常見病和多發病)，研制一批重大藥物，完善國家藥物創新體系，提升自主創新能力，加速我國由仿制向創制、由醫藥大國向強國的轉變。
“十三五”期間專項將繼續堅持創新定位和“培育重大產品、滿足重要需求、解決重點問題”的“三重”原則，以產品和技術為主線，以完成自主創新藥物與急需品種研發取得重大突破、建成國家藥物創新技術體系、中藥現代化取得突破性成果、引領醫藥行業發展與推動行業轉型和實現國產藥品的國際化等五大預期重大標志性成果為目標，在戰略需求和現實需求兩個維度上，聚焦重點領域，實施重大項目，實現“突”的跨越。同時依據《科技部 發展改革委 財政部關于印發國家科技重大專項(民口)聚焦調整意見的通知》(國科發?！?015〕78號)要求，將重點任務由原五大任務板塊調整為品種與關鍵技術、核心創新平臺能力建設兩部分，不再單獨支持候選藥物、一般性大品種技術改造、單純性技術研發和孵化基地建設等項目。
1 2018年是專項“十三五”期間的重要階段，將緊緊圍繞專項總體目標，遴選優秀項目，查缺補漏、完善布局，同時立足長遠，進行前瞻性部署，提升原始創新能力。2018年課題立項主要以定向委托、定向擇優、公開擇優方式組織，適度進行后補助的支持，實施期限為2018-2020年。
定向委托和定向擇優課題以國家重大需求和問題為導向，強化課題的頂層設計。定向委托課題明確牽頭單位，由牽頭單位按照本指南規定的研究內容，組織集成優勢單位，編制課題實施方案，并填寫正式申報書，經專家多輪論證不斷完善后形成立項建議。定向擇優課題采取公開申報，由符合條件的優勢單位自主申報，經專家評審確定牽頭單位和參與單位，并提出整合建議，由牽頭單位組織各參與單位再次編制課題實施方案并填寫正式申報書，通過專家多輪論證不斷完善后形成立項建議。公開擇優課題由申報單位自主申報，經評審專家兩輪評審后，擇優遴選并分類整合(采取二級合同單獨管理)后提出立項建議，如符合定向擇優課題支持方向的則納入相應課題。
鼓勵經國家自然科學基金、國家重大科技專項、國家重點研發計劃或改革前計劃國家科技計劃(專項、基金等)支持項目產生的成果申報課題,促進科技成果轉移轉化;鼓勵國家高層次人才、青年科學家和在國內創新創業的海外高層次人才申報課題;鼓勵國內課題申報單位與境外(包括港澳臺地區)研發機構聯合申請。新藥品種臨床研究課題原則上由企業牽頭申報;新藥品種類課題原則上單
2 一品種單獨申報，不得多個打包。
2018年新立項課題組織立項工作將繼續依托統一的國家科技管理信息系統公共服務平臺(以下簡稱公共服務平臺)，并由專業機構國家衛生計生委醫藥衛生科技發展研究中心(以下簡稱科技發展中心)具體實施。
一、 研究方向 1. 定向委托課題
1.1. 創新生物技術藥評價及標準化關鍵技術研究
研究內容：針對新型疫苗、抗體、重組蛋白、免疫細胞治療產品等創新生物技術藥研發及國際化發展需求，開展關鍵質量屬性的創新性評價方法研究及關鍵技術標準化研究：建立系列轉基因細胞等體外生物活性替代測定新方法、CD19及CD20-CART等治療性細胞產品成藥性及安全性評價關鍵技術及藥效學模型以及人源創新抗體藥物評價新模型;建立HPV等新型多價疫苗、新表達系統疫苗及新發突發傳染病疫苗的創新性評價技術及符合國內外新藥審評規范的質控標準;建立傳統疫苗創新性再評價技術體系;支持疫苗WHO預認證相關研究。
考核指標：建立2-3種轉基因細胞等細胞活性測定替代新方法并應用于細胞因子、免疫檢查點人源化單抗和雙特異性抗體的評價;建立2-3個用于人源抗體成藥評價的人源化嵌合小鼠模型;建立2-3個治療性細胞產品藥學及安全性評價方法以及藥效學評價模型，并形成規范的產品質量評價標準;建立新型疫苗質量標準3-5種;建
3 立2-3種已上市疫苗對變異株效力的再評價體系;主持1-2項生物技術藥評價用國際標準品的研制。
擬支持課題數：1項。
有關說明：委托中國食品藥品檢定研究院和食品藥品監管總局藥品審評中心共同牽頭，聯合國家級轉化醫學研究中心和其他優勢科研院所、醫療機構和企業等實施。
2. 定向擇優課題
2.1. 器官纖維化防治藥物研發
研究內容：針對脂肪肝的發病機制，開展防治非酒精性脂肪肝及肝纖維化等創新藥物研發;結合特發性肺纖維化等疾病治療藥物新靶點研究成果，開展相關創新品種研發。鼓勵開展固定劑量復方以及新型給藥技術和新制劑研發。
考核指標：獲得2-3個新藥證書或生產批件，至少8個品種獲得臨床批件，突破關鍵技術10項以上。
擬支持課題數：2-3項。
有關說明：遴選優勢單位牽頭，組織相關單位聯合實施。 2.2. 個性化藥物及其伴隨分子診斷試劑研發
研究內容：重點開展針對惡性腫瘤等的個性化抗體藥物、小分子靶向藥物及相應的伴隨分子表型診斷試劑盒研究;對已上市的抗體藥物及小分子靶向藥物開展適合中國人群適應癥的臨床研究，確定其個性化分子表型，建立該藥物的伴隨診斷方法，申報新適應癥批件。
4 考核指標：完成一批抗體及小分子藥物個性化評價，獲得新適應癥注冊批件10-15項及伴隨分子表型診斷試劑盒注冊證10-15項。
擬支持課題數：2-3項。
有關說明：遴選優勢單位牽頭，組織相關單位聯合實施。 2.3. 埃博拉等新疫苗及基于新佐劑疫苗研發
研究內容：開展埃博拉疫苗的臨床和產業化研究;針對我國流行毒株，開展布尼亞病毒、諾如病毒、登革熱等臨床急需疫苗研制;開展采用新型重組載體等新技術以及基于新佐劑疫苗研發。
考核指標：埃博拉疫苗獲得新藥證書和生產批件;1-2個臨床急需品種獲得新藥證書或完成臨床研究，建成質量評價標準;1-2個基于新技術及1-2個基于新佐劑的疫苗完成臨床前研究并獲得臨床批件。
擬支持課題數：3-4項。
有關說明：遴選優勢單位牽頭，組織相關單位聯合實施。 2.4. 基于大數據的中藥新藥研發
研究內容：圍繞心腦血管疾病、代謝性疾病、變態反應性疾病等中藥治療具有特色的疾病，系統整理和挖掘文獻記載、臨床用藥經驗等數據，選擇臨床確有良好療效或特色的傳統方、名方驗方、協定方及醫院制劑等，借鑒系統生物學、網絡藥理學和組學等新技術，按照現代新藥研發要求和規范，研發中藥新藥。
考核指標：獲得2-3項中藥新藥證書或生產批件，至少5個品種獲得臨床批件;突破關鍵技術10項以上。
5 擬支持課題數：1-2項。
有關說明：遴選優勢單位牽頭，組織相關單位聯合實施。 2.5. 中藥先進制藥與信息化技術融合示范研究
研究內容：為提升中藥產品質量，推動中藥產品進入國際市場，結合重大品種，開展先進中藥制藥技術研究。參照國際先進制藥理念，將先進信息技術、自動化技術和智能制造技術與中藥制藥技術融合，搭建數字化中藥制造技術平臺，構建符合國際規范的中藥生產質量標準和全過程質量控制體系，引領國際發展。
考核指標：建立中藥先進制藥技術平臺，建立2條示范性生產線;形成5-8項中藥智能制造關鍵技術;在不少于5家企業10個中藥品種中應用。
擬支持課題數：1-2項。
有關說明：遴選優勢單位與集成電路、無線寬帶移動通信等專項技術平臺聯合，組織相關企業聯合實施。
2.6. 示范性新藥臨床評價技術平臺建設
研究內容：圍繞10類(種)重大疾病，建設符合國際規范的I-Ⅳ期臨床研究中心，開展國際前沿的新藥臨床評價關鍵技術和大規模隨機多中心臨床和結局研究。
考核指標：每年新開展若干項新藥專項支持和國內企業發起的Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗。
擬支持課題數：不超過5項。
6 有關說明：支持承擔國家臨床醫學研究中心建設任務的醫療機構。
2.7. 創新藥物非臨床安全性評價研究關鍵技術
研究內容：開展人體芯片、生物標志物、3D細胞模型、計算機毒性預測、活體成像技術、干細胞誘導分化細胞模型等體外替代方法和前瞻性新技術、新方法研究，進一步完善藥物依賴性評價、大動物生殖毒性評價、致癌性評價以及眼科毒理學評價等技術和方法;開展新型細胞治療產品、新抗體、新疫苗、重組蛋白、核酸藥物和基因治療產品等生物技術新品種，中藥新藥以及特殊制劑安全性評價技術研究;開展臨床檢驗等實驗室間比對和能力驗證研究;開展國際互認及國際毒理學家資質認證;完善電子數據的信息化管理;開展重大創新藥物品種的全套臨床前安全性評價技術服務。
考核指標：建立10-15項藥物臨床前安全性評價新技術;相關技術體系通過國際認證;完成不少于50個創新藥物的安全性評價技術服務。
擬支持課題數：1項。
有關說明：由GLP機構牽頭，組織相關科研院所或企業申報。優先支持既往承擔過專項課題的GLP機構。
2.8. 新藥創新成果轉移轉化試點示范項目
研究內容：圍繞促進新藥研發創新成果轉移轉化的需求，帶動和促進新藥研發及產業化發展，構建具有世界先進水平的開放性新藥創制共性技術平臺和共享服務平臺;充分利用互聯網+、大數據等
7 技術，突破制約從研發鏈到產業鏈的核心關鍵瓶頸技術，重點研究并提升靶點研究與確認、化合物優化、工藝研發、臨床前評價、臨床評價和上市后臨床價值評價等技術水平;構建科技成果展示交易、產業服務和金融服務等平臺，研究并完善加快創新藥物和臨床亟需藥物上市的政策保障體系，形成區域化示范效應。
考核指標：建成技術、人才、資金、政策整合集成、優勢突出的全鏈條開放性新藥成果轉移轉化公共關鍵技術和系統服務平臺，達到新藥研發全鏈條規?；?、標準化、國際化的高質量一站式服務能力，每年承接新藥成果轉移轉化服務100個以上(其中一類新藥不低于30個)，5個以上關鍵技術平臺(包括GLP、GCP)獲得國際認證或國際行業認可;突破10項以上核心關鍵技術并在品種研發或產業化中應用;至少支持50個新藥品種國內申報,其中30個新藥品種國際國內申報;至少支持10個品種獲得新藥證書;推進10個以上已上市新藥的臨床價值再評價研究;培育/孵化30家具有顯著創新能力的新藥研發/生產企業，培育3家年產值超過100億元、具有國際競爭力的大型骨干企業。
擬支持課題數：不超過3項。
有關說明：由省級有關部門組織國家級高新技術開發區牽頭聯合有關企業、高校和科研院所、醫療機構等申報，要求具有較高的生物醫藥創新和產業基礎，具備從藥物發現、臨床前評價到臨床評價的一站式新藥研發服務能力,所在區域為國家自主創新示范區，省級政府將醫藥產業列為支柱產業并出臺或承諾出臺生物醫藥產業發
8 展規劃、市場準入與產業激勵政策，具有良好改革示范效應，要求中央財政資金、地方政府投入資金和其他資金投入比例不低于1：2：3。
3. 公開擇優課題 3.1. 重大新藥研發
研究內容：針對惡性腫瘤、心腦血管、耐藥性病原菌感染、病毒感染等重大疾病，重點支持具有自主知識產權、臨床價值大、市場前景好，處于臨床前和臨床研究階段的原創性化學藥、中藥、生物藥新藥研發及其相關關鍵技術研究，鼓勵開展具有優勢、特色的固定劑量復方以及新型給藥技術和新制劑研發;立足長遠發展需求，積極轉化和應用國內外新藥研發相關基礎研究的最新成果，開展藥物新靶標以及基于新靶標、新作用機制等創新藥物發現研究。
考核指標：突破一批關鍵技術，相關品種完成臨床前或臨床研究，并獲得臨床研究批件、新藥證書或生產批件。
擬支持課題數：臨床研究階段藥物不限，臨床前藥物不超過50項。
3.2. 臨床亟需藥品研發
研究內容：針對當前我國防治疾病的用藥需求，解決臨床亟需藥品的可及性，重點支持以下領域的新藥、首仿藥及其制劑研發：艾滋病、乙肝、丙肝、耐藥性結核病等重大傳染性疾病防治藥物及耐藥菌防治藥物;兒童用藥物，鼓勵結合國家衛生計生委等三部門聯合發布的鼓勵研發申報兒童藥品清單中的品種開展研究;罕見病
9 治療急需藥物;眼科疾病治療藥物及制劑;針對阿片類和甲基苯丙胺等新型毒品的戒毒藥物;防治慢性阻塞性肺病等其它臨床亟需藥品。結合制劑改良等需求，針對提高療效、降低毒副作用或克服現有重大品種的不足，開展化學藥、中藥及生物藥新制劑研發。
考核指標：突破一批關鍵技術，相關品種獲得臨床研究批件、新藥證書、注冊批件或生產批件。
擬支持課題數：不限。
有關說明：采用事前立項事后補助。 3.3. 國產藥品國際化相關研究
研究內容：支持國產化學藥、中藥和生物藥及其制劑開展國際臨床研究，進行臨床研究數據的評價，研究制定相關技術標準，突破相關關鍵技術及技術壁壘，在歐美等發達國家或“一帶一路”沿線國家注冊上市，或通過WHO預認證。
考核指標：完成國際臨床試驗并獲得上市或出口許可。 擬支持課題數：不限。
有關說明：符合條件的企業、科研院所及高校均可申報，鼓勵國際國內同時申報并開展相關臨床研究。采用事前立項事后補助。
3.4. 事后立項事后補助課題
申報范圍：2015年6月以來獲得食品藥品監管總局核發的新藥證書或生產批件，且在相應研發階段未獲得本專項支持的藥物品種。重點支持創新性強、擁有自主知識產權的創新藥物及臨床需求大、市場前景好的首仿藥，以及通過歐美等發達國家注冊、獲得上市許
10 可的國產藥物。
擬支持課題數：不限。
有關說明：符合條件的企業、科研院所及高校均可申報。
二、申報評審方式
根據不同的立項方式，具體申報及評審流程如下：
(一)定向委托課題。采用一輪申報方式。委托的牽頭單位嚴格按照指南規定要求，組織集成優勢單位，編制課題實施方案，通過公共服務平臺填寫正式申報書，經推薦單位提交科技發展中心?？萍及l展中心組織專家進行多輪論證，牽頭單位組織不斷修改完善，形成立項建議。
(二)定向擇優課題。采用兩輪申報方式。
——預申報和推薦。針對指南定向擇優課題內容(或部分內容)組織申報(可單獨亦可聯合優勢單位)，通過公共服務平臺填寫并提交預申報書，經推薦單位提交科技發展中心。
——形式審查和第一輪評審?？萍及l展中心在受理課題預申報后，組織開展形式審查和第一輪評審工作。第一輪評審重點對申報內容的先進性和創新性、承擔團隊能力和基礎等進行評價。提出牽頭單位、參與單位及課題集成的建議。第一輪評審原則上不進行會議答辯或召開論證會，必要時可根據需求臨時組織答辯或論證。
——正式申報和第二輪評審。牽頭單位收到科技發展中心正式申報通知后，組織參與單位編寫正式申報書，并通過公共服務平臺直接提交?？萍及l展中心對正式申報書進行形式審查，并組織專家重點對課題研究內容、技術路線、研究團隊、研究目標、考核指標等進行多輪論證，提出立項建議。
(三)公開擇優課題。采用兩輪申報方式。
——預申報和推薦。申報單位針對指南公開擇優課題內容組織申報，通過公共服務平臺填寫并提交預申報書，經推薦單位提交科技發展中心。
——形式審查和第一輪評審?？萍及l展中心在受理課題預申報后，組織開展形式審查和第一輪評審工作。第一輪評審重點對申報內容的先進性和創新性、承擔團隊的能力和基礎進行評價，遴選優勢單位形成進入第二輪評審的課題。
——正式申報和第二輪評審。申報單位收到科技發展中心正式申報通知后，編寫正式申報書，并通過公共服務平臺直接提交?？萍及l展中心對正式申報書進行形式審查，并組織專家進行評審。按照研究內容和研究階段進行分類集成，提出立項建議。課題采取任務歸類、子課題二級合同單獨管理的方式進行立項和過程管理。
事后立項事后補助課題采用一輪申報方式，申報單位根據指南要求，直接通過公共服務平臺填寫并提交正式申報書，經推薦單位上報科技發展中心后進行形式審查，并組織專家開展評審工作，根據專家評審情況提出立項建議。
三、經費支持
申報單位所在地方政府相關部門或主管部門原則上應承諾一定比例的配套經費，配套經費與中央財政經費比例不低于1:1。企業申報課題應有明確的自籌經費投入，并先行投入研發經費，自籌經費與申報中央財政經費比例不低于1:1。各申報單位應按照研發需求，實事求是編制經費預算。若中央財政經費預算被評審核減后，原承諾的其他來源資金的總額不得等比例減少。
四、申報條件和要求
(一)申報單位應按照申報指南中的研究內容、考核指標、有關說明、實施期限、申報方式等要求進行申報。
(二)申報單位應為中國大陸境內注冊1年以上(注冊時間為2016年7月31日前)的企事業法人單位，具有較強的科技研發能力和條件，運行管理規范，過去5年內在申請和承擔國家科技計劃項目中無不良信用記錄。政府機關不得作為申報單位進行申報。同一課題須通過單個推薦單位單一途徑推薦申報，不得多頭申報和重復申報。
(三)課題負責人申報當年不超過60周歲(1957年7月31日以后出生)，工作時間每年不得少于6個月。課題負責人須具有副高級(含)以上專業職稱，或已獲得博士學位兩年以上并有固定工作單位(不包括在站博士后)。課題負責人應為該課題主體研究思路的提出者和實際主持研究的科技人員。中央和地方各級政府的公務人員(包括行使科技計劃管理職能的其他人員)不得申報課題。
(四)為確保國家科技重大專項研究任務的完成，課題負責人限申報1個課題。國家重點基礎研究發展計劃(973計劃，含重大科學研究計劃)、國家高技術研究發展計劃(863計劃)、國家科技支撐計劃、國家國際科技合作專項、國家重大科學儀器設備開發專項、公益性行業科研專項(以下簡稱改革前計劃)，國家重點研發計劃的在研項目(含任務或課題)負責人以及國家科技重大專項的在研課題(含子課題)負責人不得牽頭申報本專項課題。課題主要參加人員的申報課題和改革前計劃、國家重點研發計劃在研項目
13 (含任務或課題)、國家科技重大專項在研課題(含子課題)總數不得超過2個;改革前計劃、國家重點研發計劃在研項目(含任務或課題)負責人、國家科技重大專項在研課題(含子課題)負責人不得因申報本專項課題而退出目前承擔的任務。任務合同書執行期到2017年12月31日前的在研課題不在限項范圍內。
各申報單位在正式提交課題申報書前可利用公共服務平臺查詢相關參與人員承擔改革前計劃、國家重點研發計劃和國家科技重大專項在研課題情況，避免重復申報。
(五)專項總體專家組成員不得牽頭或參與本專項課題申報。
(六)受聘于內地單位的外籍科學家及港、澳、臺地區科學家可申請作為本專項的課題負責人，全職受聘人員須由內地聘用單位提供全職聘用的有效證明，非全職受聘人員須由內地聘用單位和境外單位同時提供聘用的有效證明，并隨紙質課題申報材料一并報送。
(七)課題負責人過去3年內在申報和承擔國家科技計劃項目中無不良信用記錄。
(八)課題負責人須遵守科學道德，實事求是地填寫課題申報書，保證課題申報書的真實性，不得弄虛作假，不得將研究內容相同或者近似的課題進行重復申報。對于故意在課題申報中提供虛假資料的，一經查實，取消申報課題，納入誠信記錄，并在3年內取消個人申報本專項的資格，根據實際情況，對申報單位給予通報和處理。
(九)聯合申報各方須簽訂聯合申報協議，明確約定各自所承
14 擔的任務、責任和經費。其他單位以協作方式參與課題實施。
(十)國內課題申報單位可以與境外(包括港澳臺地區)研發機構聯合申請。但境外研發機構所需研究經費須自行解決，并應有明確的知識產權歸屬合同約定。
(十一)因藥物臨床試驗數據不真實、不完整和不規范等在食品藥品監管總局處罰期間的申請人、藥物臨床試驗機構及合同研究組織不得申報相關研究課題。
(十二)既往承擔專項課題(含子課題)，驗收結論為“不通過”的單位和負責人不得申報課題。
(十三)課題申請受理后，原則上不能更改申報單位和負責人。
(十四)其他曾嚴重違反專項管理規定的單位和人員不得申報。
五、申報流程
申報單位根據申報指南要求，通過公共服務平臺填寫并提交申報書。推薦單位對課題申報單位及聯合單位的資質、科研能力等進行審核，并通過公共服務平臺統一報送。推薦單位主要有：國務院有關部門科技主管機構，軍委后勤保障部衛生局;各省、自治區、直轄市、計劃單列市及新疆生產建設兵團科技主管部門、衛生計生主管部門;原工業部門轉制成立的行業協會;國家高新技術園區管委會。推薦單位應依據隸屬關系或屬地管理原則組織推薦，并對所推薦課題的真實性等負責。國務院有關部門、軍委后勤保障部限推薦有隸屬關系的單位，省級科技主管部門、衛生計生主管部門、國家高新技術園區管委會限推薦其行政區劃內的單位，行業協會推薦
15 其會員單位?？萍及l展中心在受理課題申報后，進行形式審查，并組織專家開展評審工作。
根據課題不同立項方式，課題申報分為一輪申報和兩輪申報兩種，立項方式詳見專項申報指南。
(一)網上填報。課題申報通過公共服務平臺在線填報。申報單位通過公共服務平臺完成單位注冊、賬號創建、在線填報、在線提交等工作，報送至推薦單位。推薦單位完成在線審查并上報。填報信息將作為后續形式審查、評審答辯的依據。請按照時間要求完成網上填報工作。
1.單位注冊。申報單位通過公共服務平臺進行在線注冊，具體注冊流程及要求請認真閱讀公共服務平臺說明。已經注冊的申報單位不需要重新注冊，未注冊單位建議盡早完成注冊。
2.賬號創建。單位注冊通過審核后，申報單位使用所注冊的賬號(單位管理員賬號)登錄公共服務平臺，創建申報用戶賬號，并將申報課題在線授權給申報用戶。
3.在線填報。申報用戶在線填報申報材料，完成后提交至單位管理員審核。單位管理員審核確認后，將申報材料在線提交至推薦單位，推薦單位審核后提交到科技發展中心。
4.填報時間。一輪申報課題申報單位網上填報申報書的時間為：2017年8月1日以后-2017年9月11日17：00，兩輪申報課題第一輪網上填報預申報書的時間為：2017年8月1日以后-2017年8月15日17：00。請申報單位合理安排課題填報時間，按時提交課
16 題申報材料。
公共服務平臺網站：http://service.most.cn/ 咨詢電話：010-88659000(中繼線) 傳真:010-88654001/4002/4003/4004/4005。 技術支持郵箱：program@most.cn
(二)組織推薦。請推薦單位于網上填報截止后5個自然日內(以寄出時間為準)，將加蓋推薦單位公章的推薦函(紙質，一式2份)、推薦項目清單(紙質，一式2份)寄送科技發展中心。推薦項目清單須通過系統直接生成打印。
(三)材料報送。課題申報書在線提交后，申報單位下載打印申報書電子版，用A4紙雙面打印，正文與附件一并裝訂成冊(簡易膠裝)，一式2份(均為蓋章原件，封面標注正本，自行存檔份數自定);電子版光盤一份。
申報單位于網上填報截止后7個自然日內將加蓋申報單位公章的申報書(紙質，一式2份)送達科技發展中心。
(四)集中形式審查。收到申報材料后，科技發展中心組織開展集中形式審查。
通過形式審查的課題，將進入后續評審環節。答辯的具體要求由科技發展中心另行通知。
(五)請嚴格按照時間要求完成提交和報送，逾期不予受理。
(六)材料報送地址與咨詢電話：
受理單位：國家衛生計生委醫藥衛生科技發展研究中心
17 寄送地址：北京市西城區車公莊大街9號五棟大樓B3座6層603 郵政編碼：100044 咨詢電話：010-88312265 傳真號碼：010-88312271
附件：1.填寫說明
2.形式審查標準
3.指南編寫專家名單 4.預申報書模板